阿爾茨海默病血液檢測(cè)黑馬來(lái)了？

阿爾茨海默病（AD）的現(xiàn)狀：

三低一高，臨床診斷困難

說(shuō)起現(xiàn)今被炒的火熱的阿爾茨海默病(Alzheimer"s disease, AD)，也就是我們大家俗稱(chēng)的老年癡呆的主要疾病類(lèi)型（約占比70％）。這是一種復(fù)雜、漸進(jìn)性的神經(jīng)退行性疾病，影響全球千百萬(wàn)人。根據(jù)《2021年中國(guó)阿爾茨海默病報(bào)告》顯示，在我國(guó)現(xiàn)有阿爾茨海默病約1000萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將超過(guò)3000萬(wàn)^[1] ，我國(guó)已成為世界上癡呆患者最多的國(guó)家，并造成了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)^[2]。

在我國(guó)阿爾茨海默病存在著明顯的“三低一高”現(xiàn)象：即發(fā)病率高，但認(rèn)知程度低、就診率低、接受治療的比例更低^[3]。研究發(fā)現(xiàn)：調(diào)查人群中因?yàn)樽杂X(jué)記憶力減退、注意力無(wú)法集中而主動(dòng)去醫(yī)院就診的比例只有12.9％。這與目前AD篩查、診斷難度大、治療困難的現(xiàn)狀有關(guān)。

現(xiàn)階段對(duì)于AD的診斷，主要是通過(guò)病史采集、體格檢查、認(rèn)知量表評(píng)估等方式，缺乏客觀的檢測(cè)診斷工具。AD患者精確診斷需進(jìn)行腰椎穿刺取腦脊液或以正電子發(fā)射斷層掃描（PET）檢測(cè)病理蛋白，但是因其操作復(fù)雜，創(chuàng)傷性大、費(fèi)用昂貴且可普及性差等原因，目前基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)診斷在臨床應(yīng)用尚不普遍，嚴(yán)重影響了患者的早期篩查與診治。

血液生物標(biāo)志物檢測(cè)必將

改變阿爾茨海默病診療防控格局

事實(shí)上作為一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，AD的神經(jīng)病理學(xué)變化在臨床癥狀出現(xiàn)前10～15年已經(jīng)開(kāi)始發(fā)展^[4]，因此早期篩查、及早診治對(duì)延緩AD疾病進(jìn)展至關(guān)重要。

賈建平教授團(tuán)隊(duì)NEJM研究提示：

生物標(biāo)志物檢測(cè)可實(shí)現(xiàn)AD超早期診斷和精準(zhǔn)干預(yù)

2023年7月由阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（AA）和美國(guó)國(guó)家老齡化研究所（NIA）發(fā)布了全新AD及其他癡呆的預(yù)防及診療指南《NIA-AA Revised Clinical Guidelines for Alzheimer’s》^[5]；修訂草案中提出將血液生物標(biāo)志物納入生物標(biāo)志物分類(lèi)、疾病診斷和分期等條目，稱(chēng)它能有效實(shí)現(xiàn)AD的早期篩查和診斷。

基于血液的生物標(biāo)志物檢測(cè)將能夠給患者提供更早的準(zhǔn)確診斷，且相較CSF和PET影像費(fèi)用更低，檢測(cè)更快速，操作更簡(jiǎn)便，僅需抽取靜脈血即可，無(wú)輻射傷害及侵入性，覆蓋人群廣，對(duì)于AD早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防有非常大的指導(dǎo)價(jià)值。血液標(biāo)志物將會(huì)成為AD診療路徑中不可或缺的部分。

我國(guó)阿爾茨海默病血液檢測(cè)試劑研發(fā)

已走在全球前列

過(guò)去幾年，血液生物標(biāo)志物檢測(cè)在AD領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展，在國(guó)外，很早就有針對(duì)AD外周血生物標(biāo)志物檢測(cè)的研究與開(kāi)發(fā)，其中以Quanterix公司的SIMOA單分子蛋白陣列檢測(cè)技術(shù)為代表，其在臨床上的研究也不斷刊登于各大頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊，同時(shí)也被記入各國(guó)AD診斷的專(zhuān)家共識(shí)當(dāng)中，但遺憾的是截至目前為止一直沒(méi)有獲得FDA批準(zhǔn)。與國(guó)外僅少數(shù)幾個(gè)廠家獲批（C2N -Diagnostics、希森美康）的情況相比，目前國(guó)內(nèi)基于血液的生物標(biāo)志物檢測(cè)試劑盒上市產(chǎn)品較多（表1），后續(xù)還有十幾家產(chǎn)品計(jì)劃要拿證。

表1國(guó)內(nèi)現(xiàn)有檢測(cè)方法及廠家

臨床準(zhǔn)確性和市場(chǎng)可及性

是AD血液產(chǎn)品推廣關(guān)鍵

盡管我國(guó)走在全球阿爾茨海默病試劑研發(fā)的前列，但已上市的產(chǎn)品魚(yú)龍混雜，實(shí)際性能有待驗(yàn)證，有效市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局仍未形成，國(guó)內(nèi)AD血液檢測(cè)領(lǐng)域仍需要有新技術(shù)的突破。

在國(guó)產(chǎn)注冊(cè)產(chǎn)品中，主要方法學(xué)有流式熒光、ELISA、免疫層析、化學(xué)發(fā)光、數(shù)字酶聯(lián)免疫等技術(shù)，標(biāo)志物主要包含：p-tau-181，Aβ40，Aβ42，α -synuclein，NfL，GFAP等。

根據(jù)我們對(duì)這些方法學(xué)的理解以及臨床使用情況的調(diào)研有以下幾點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：

（1）原來(lái)獲得注冊(cè)證較早的 ELISA方法，臨床反饋符合度一般，沒(méi)有看到明確的臨床數(shù)據(jù)。

（2）單分子技術(shù)平臺(tái)檢測(cè)靈敏度高，臨床研究較多，但由于設(shè)備及試劑的成本等因素使其目前較難在臨床大規(guī)模應(yīng)用起來(lái)。

（3）化學(xué)發(fā)光檢測(cè)技術(shù)是目前大家關(guān)注度比較高的，自動(dòng)化程度高，設(shè)備普及度高，但我們了解了一些廠家的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，對(duì)其檢測(cè)靈敏度存有一些疑惑，尤其是羅氏診斷在美國(guó)也只取得了用于腦脊液檢測(cè)的注冊(cè)證，但沒(méi)有了解到其血液檢測(cè)試劑注冊(cè)的計(jì)劃；希森美康在日本拿到了Aβ40、Aβ42指標(biāo)的注冊(cè)證，但沒(méi)有進(jìn)行p-tau指標(biāo)的注冊(cè)。國(guó)內(nèi)相關(guān)化學(xué)發(fā)光廠家，在他們各大宣傳資料中，我們也尚未看到有相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)公布。

目前看到明確對(duì)外公布相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的是一家流式熒光檢測(cè)技術(shù)廠家賽基生物。在神內(nèi)學(xué)術(shù)會(huì)議上我們看到有專(zhuān)家進(jìn)行了相關(guān)數(shù)據(jù)的分享報(bào)告：數(shù)百例有臨床PET比對(duì)數(shù)據(jù)顯示，外周血檢測(cè)靈敏度可達(dá)82％，特異性達(dá)92％。其單個(gè)指標(biāo)p-tau181 AUC（0.9169，p<0.001）曲線下面積似乎比simoa技術(shù)已發(fā)表的一些文獻(xiàn)中表現(xiàn)更好。筆者查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，了解到與傳統(tǒng)酶聯(lián)免疫法比較，流式熒光技術(shù)靈敏度確實(shí)能提高數(shù)十倍，同時(shí)其優(yōu)勢(shì)在于流式平臺(tái)相對(duì)普及，大多醫(yī)院已具備項(xiàng)目開(kāi)展條件，無(wú)需新設(shè)備投入，而且其多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合只需25ul的樣本，這對(duì)于本身AD陽(yáng)性樣本量十分珍貴的研究者來(lái)說(shuō)是很有吸引力的。我們發(fā)現(xiàn)流式熒光技術(shù)在滿(mǎn)足臨床高靈敏度需求的同時(shí)，還能兼具市場(chǎng)高性?xún)r(jià)比，這是檢測(cè)項(xiàng)目廣泛應(yīng)用的基礎(chǔ)，我們期待這類(lèi)產(chǎn)品能夠在臨床上快速推廣起來(lái)，看到更多的臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)。

阿爾茨海默病血液檢測(cè)，

路雖遠(yuǎn)，行則將至

隨著最新草案發(fā)布，基于血液生物標(biāo)志物的診斷從研究到臨床過(guò)渡已經(jīng)成為趨勢(shì)。但很多業(yè)內(nèi)專(zhuān)家也表示，

血液生物標(biāo)志物存在一定的使用局限。如：

1）由于血腦屏障的原因，血液內(nèi)標(biāo)志物含量非常少，需要檢測(cè)技術(shù)能夠檢測(cè)到pg級(jí)以上，國(guó)內(nèi)少有平臺(tái)能夠達(dá)到；

2）很多國(guó)產(chǎn)廠家雖然已經(jīng)獲證，但很少看到他們有可靠的臨床數(shù)據(jù)支撐，實(shí)際檢測(cè)性能有待驗(yàn)證；

但正如前文所說(shuō)，血液檢測(cè)是阿爾茨海默病的篩查與防治中關(guān)鍵的一環(huán)，通過(guò)抽血檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Aβ、p-tau都是陽(yáng)性，醫(yī)生可以有理有據(jù)地說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)服患者完成“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷的成功率可能大大提升，從而提高AD早期識(shí)別率，推動(dòng)疾病精準(zhǔn)診療。

毋庸置疑，預(yù)計(jì)到2050年，預(yù)計(jì)將超4億老年人群面臨阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)。因此AD外周血檢測(cè)市場(chǎng)潛力巨大，隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和研究的深入，我們有理由相信，AD的早期篩查和診斷將變得更加精準(zhǔn)和高效。