近日，國際巨頭GSK的CEO明確地宣布：終止公司在細胞與基因療法方向的研發(fā)投入，轉而全面擁抱小核酸藥物。

GSK過去兩年也在用行動踐行其策略轉向。2021-2022年，GSK與Wave、Arrowhead、Ionis三家公司展開合作，累計交易總額超過42億美元。今年2月份，GSK啟動了與Ionis合作的反義寡核苷酸新藥bepirovirsen治療慢性乙肝的三期臨床試驗。

GSK為何要舍棄細胞療法，轉而投向小核酸藥物的懷抱？

表觀來看，以目前成熟技術自體CAR-T為代表的細胞療法不僅存在自身的局限性，近年來壞消息不斷，同時全球各家銷售情況已出現(xiàn)分化、競爭程度趨于激烈。

2022年，同為最早獲批的兩大CD19 CAR-T，諾華的Kymriah銷售額為5.36億美元，同比下降9％；吉利德的Yescarta銷售額為11.6億美元，同比增長67％。

GSK一來不具備優(yōu)勢，二來可能嗅到了什么。

01

小核酸藥物：從“源頭”解決問題

對小核酸藥物的理解，實質(zhì)上就是以mRNA為靶點，在轉錄和翻譯之間進行調(diào)控，只要確定了致病序列，就可以快速設計對應的RNA片段，藥物早期研發(fā)速度遠快于其他藥物。

小核酸藥物中，較為成熟的技術包括ASO、RNAi兩大類。

在介紹這兩大技術之前，不得不提的是信使核糖核酸（mRNA），其是由DNA的一條鏈模板轉錄而來，mRNA的作用是指導細胞內(nèi)特定蛋白質(zhì)的合成（又叫“正義鏈”）。

● ASO：與mRNA互補的鏈，又稱為“反義鏈”，作用與mRNA相反，阻止某些特定蛋白的合成。

● RNAi（RAN干擾）：這是一種雙鏈RNA對基因表達的阻斷作用，雙鏈RNA經(jīng)酶切后會形成很多小片段，這些小片段一旦與mRNA互補結合，會導致mRNA失去功能，達到基因“沉默”目的。目前已知具有RNAi作用的RNA，包括siRNA、miRNA、piRNA。

另一值得小核酸藥物突出的特點是：任何由特定基因過表達引起的疾病都可以通過小核酸藥物進行治療，這為小核酸藥物的研發(fā)提供了豐富的候選靶點，特別是針對一些蛋白藥物難以成藥的一些基因，這無疑將小核酸藥物的市場潛力成幾何倍數(shù)放大。

02

四個維度：銷售成績、大市值公司浮現(xiàn)、技術核心、適應癥擴充

既然小核酸藥物具備如此多的優(yōu)點和顛覆性，有必要從四個維度來論證小核酸藥物近年來的快速發(fā)展和市場報以的熱情。

從全球第一個小核酸藥物2016年獲批以來，7年的時間里獲批了11款新藥，該領域也出現(xiàn)了超過10億美元級別的藥物 —— 諾西那生鈉注射液（Ionis和Biogen合作研發(fā)），用于治療脊髓性肌肉萎縮。同時，大多數(shù)已上市品種在2022前三季度出現(xiàn)正向的銷售增長，一片欣欣向榮的景象。

不難從已上市小核酸藥物數(shù)量看出，又屬Alnylam、Sarepta這兩家公司布局產(chǎn)品最為前瞻且豐富。

2022年，兩家小核酸藥物龍頭，Sarepta全年的凈產(chǎn)品收入為8.433億美元，同比增長38％；Alnylam全年的凈產(chǎn)品收入8.94億美元，同比增長43％。

從股價表現(xiàn)看，Sarepta早在1996年登陸納斯達克，在2016年市值一度跌至不到2億美元，目前市值高達109.35億美元；Alnylam則是在2003年上市，從上市時約7.5億美元的市值一路狂飆到目前的274.09億美元。

小核酸藥物遞送載體的開發(fā)，是業(yè)界公認的核心壁壘和技術難點之一。

由于小核酸是外源性藥物，可能會在血液循環(huán)中被核酸酶降解，且由于其分子量大以及帶有負電荷，所以無法穿過細胞膜發(fā)揮療效，體外試驗表明僅1％的核酸藥物能進入細胞質(zhì)，而在體內(nèi)試驗中該比例不足0.1％。

所以，小核酸藥物是否能發(fā)揮其作用機制，關鍵在于遞送系統(tǒng)。目前，小核酸藥物遞送載體可分為病毒類和非病毒類，由于病毒類運輸效率不高且可能產(chǎn)生免疫反應，因此非病毒類成為主流，其中LNP（脂質(zhì)納米粒）和GalNac（N-乙酰半乳糖胺）是最成熟的遞送技術。

現(xiàn)有的全球小核酸藥物龍頭正是在遞送技術上具備獨特的領先優(yōu)勢，才能夠占得先機。例如：Alnylam開發(fā)出了基于MC3脂質(zhì)分子的LNP技術平臺、肝臟遞送的 GalNAc偶聯(lián)技術等突破性的siRNA遞送技術等。

不過，小核酸藥物在發(fā)展的道路上仍遭受諸多質(zhì)疑，最核心的痛點莫過于現(xiàn)有上市產(chǎn)品適應癥以罕見病中的遺傳性疾病為主。

全球在研小核酸藥物疾病類型（來源：申萬宏源、睿正富）

近年來，除了罕見病外，小核酸藥物在多個大的慢病病種中展現(xiàn)出巨大的潛力。

2021年底獲批上市的諾華Leqvio，是一款降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的小核酸藥物（siRNA療法），相比一般的PSCK9抗體，Leqvio只需要每年注射兩次，就能顯著降低LDL-C，其2022年銷售額達到1.12億美元，有預測其銷售峰值將高達25億美元。

在乙肝領域，全球有多款小核酸藥物在研，其中進度最快的是Vir公司和Alnylam聯(lián)合開發(fā)的VIR-2218，在已有的I/II期臨床數(shù)據(jù)顯示：71％的患者HBsAg水平降低超過10倍，部分患者有望通過該藥物控制HBsAg水平達到功能性治愈。

03

國內(nèi)玩家的“十八般武藝”

國內(nèi)小核酸藥物臨床階段管線布局數(shù)量最多的兩家企業(yè)，分別是瑞博生物、圣諾生物。

2013年，瑞博生物引入美國Life Technologies Corporation小核酸遞送技術，獲得其在中國的研發(fā)和生產(chǎn)的獨占許可。瑞博生物擁有自研的高效長效RIBO-GalSTAR肝靶向遞送技術，在此基礎上布局了感染、代謝、血液等領域的藥物研發(fā)。目前，瑞博生物擁有超過4款臨床階段的小核酸藥物管線，其中進度最快的為治療2型糖尿病的SR062（二期）和治療缺血性視神經(jīng)病變的S061（三期），均從海外引進。

圣諾醫(yī)藥自主開發(fā)了多肽納米顆粒（PNP）遞送技術，該技術路線未有已獲批產(chǎn)品驗證，可能亦是公司產(chǎn)品和股價未獲市場認可的核心原因。目前，公司進入臨床階段的核心管線有兩款，包括STP705（局部給藥）、STP707（全身給藥），兩者均為TGFβ1/COX2靶向的siRNA療法，用于開發(fā)皮膚癌、肝癌、膽管癌等多個適應癥。

除此之外，國內(nèi)上市公司如騰盛博藥、豪森制藥等過去均有引進小核酸藥物資產(chǎn)。

而相比于自研&臨床后期階段國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)稀少，在工具和服務層面的上市公司各有特色。

● 在藥物遞送載體設計的過程中，極可能會運用到鍵凱科技的PEG修飾技術，增加藥物的半衰期；

● 在小核酸藥物修飾的堿基修飾環(huán)節(jié)，可能需要用到相關的基因編輯技術，比如百奧賽圖的SUPCE技術；在使用相關工具時，可能會用到諾唯贊、近岸蛋白相關上游廠商的核酸內(nèi)切酶；

● 小核酸用藥物的原料藥采用的是化學合成法，亦涉及國內(nèi)CXO代工服務的可能性，國內(nèi)相關有能力承接小核酸療法的CDMO潛在受益；

結語：盡管短期內(nèi)小核酸藥物市場仍有局限，但不妨礙未來成為最暢銷的療法之一，我們需持有開放的態(tài)度和長期投資的心態(tài)來布局相關領域的投資機會。