創(chuàng)紀錄，藥企巨頭押注中國

羅氏千金買骨。

9月30日，羅氏旗下基因泰克與銳格醫(yī)藥達成協議，以8.5億美元的預付款現金及其他潛在里程碑付款代價收購銳格醫(yī)藥下一代CDK抑制劑產品組合，這也創(chuàng)下了國產分子對外授權的首付款記錄，上一次的記錄由百利天恒雙抗ADC BL-B01D1授權BMS創(chuàng)造（8億美元）。

不同在于，百利天恒與BMS的交易是基于單一分子BL-B01D1，且BL-B01D1處于臨床后期，后期海外臨床費用由雙方負責；本次銳格醫(yī)藥與基因泰克的交易是基于下一代CDK抑制劑產品組合，預計包括CDK2/4/6/抑制劑RGT-419B、CDK2抑制劑QR-6401，前者處于I期臨床，后者處于臨床前階段，現有一期臨床結束后基因泰克將負責全球的臨床開發(fā)、生產和商業(yè)化。

近來，花大價錢買CDK抑制劑不止基因泰克，百濟神州在去年11月底引進昂勝醫(yī)藥CDK2抑制劑ETX-197，盡管預付款未披露，但結合未來潛在里程碑和銷售分成，交易總金額高達13.3億美元。

隨著部分CDK4/6抑制劑仿制藥批量進入市場，有投資者認為CDK抑制劑賽道已處于紅海，那么羅氏、百濟神州這些龍頭卷下一代CDK抑制劑意義何在？

01

CDK靶點的魅力所在

CDKs（細胞周期蛋白依賴性激酶）是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在細胞周期調節(jié)中起著至關重要的作用。CDK家族靶點，主要分為兩大類，一是參與細胞周期調控，相關有絲分裂，亞型代表有CDK1、2、4、6；另一類主要參與轉錄調節(jié)，調節(jié)RNA聚合酶II的磷酸化修飾，亞型代表有CDK7、8、9、11。
細胞周期，是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結束所經歷的全過程，分為間期（分為G1、S、G2期）與分裂期（M期）兩個階段。
目前CDKs家族靶點中最受腫瘤研發(fā)者青睞的，無疑囊括CDK4/6、CDK2這兩大靶點。

CDK4/6是人體細胞分裂增殖周期的關鍵條件蛋白，可觸發(fā)細胞周期從生長期（G1期）向DNA復制期（S期）轉變；CDK4/6在許多癌細胞中呈現過表達的現象，進而過度磷酸化和抑制Rb蛋白，導致癌細胞無序增殖。CDK4/6抑制劑，可以將細胞生長周期阻滯在G1期，從而抑制腫瘤細胞增殖。
CDK2在細胞周期的DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）起到關鍵作用，可激活下游信號分子，推動細胞周期正常進行。據資料顯示，CDK2過表達會引起細胞周期的異常調節(jié)并于癌細胞過度增值直接相關，CDK2抑制劑也由此成為熱門研發(fā)方向。

無論是CDK4/6抑制劑還是CDK2抑制劑，其主戰(zhàn)場仍然聚焦于乳腺癌大市場。就最近的幾筆交易來看，百濟神州將引進CDK2抑制劑視為自身CDK4/6抑制劑在乳腺癌布局上的有效補充，而銳格醫(yī)藥的RGT-419B則是號稱難治性對ER+/HER2-乳腺癌具有單藥療效的CDK4抑制劑。

乳腺癌是全球第一大惡性腫瘤（約占所有惡性腫瘤的24.5％），乳腺癌可根據雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和HER2狀態(tài)分為3個亞型：激素受體（HR+）陽性、HER2陽性（HER2+）和三陰性亞型，其中HR+乳腺癌約占60％–70％。

內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治療一線治療手段。正是由于CDK4/6抑制劑在乳腺癌的治療地位，鑄就了CDK4/6抑制劑宏大的藥物市場規(guī)模，2023年全球已商業(yè)化超過5款CDK4/6抑制劑，僅輝瑞、諾華、禮來三家CDK4/6抑制劑合計銷售額就接近100億美元。

雖重磅炸彈頻出，現有及老一代抑制劑同樣不可避免存在一些缺陷，主要包括藥物毒性和耐藥機制。

1）毒性：血液毒性是CDK4/6抑制劑最常見的副作用，這是由于CDK4/6抑制劑通過阻滯細胞周期抑制增殖發(fā)揮作用，殺傷快速分裂的細胞，易造成骨髓抑制，導致血細胞生成減少。從四款已經商業(yè)化的CDK4/6抑制劑表現來看，中性粒細胞減少、白細胞減少癥、貧血、血小板減少癥分別位列血液毒性副作用前四；另外，CDK4/6抑制劑治療引起的胃腸不良反應也值得重視。

（圖源：乳腺癌康復圈）

2）耐藥性：盡管CDK4/6抑制劑極大改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的疾病控制，治療過程中仍有15％-20％的患者對治療產生原發(fā)性耐藥，而30-40％的患者會隨時間對治療產生耐藥性。不過，其耐藥的機制多種多樣，主要包括ESR1基因突變、PI3K/AKT/mTOR信號通路表達上調、BRCA2基因突變等。

顯然，老一代CDK4/6抑制劑仿制藥進場和現有待解決的毒性、耐藥問題，給了新一代的CDK抑制劑更多的突圍機會。

02

又一個潛在BIC的CDK抑制劑？

本次羅氏看上的RGT-419B，銳格醫(yī)藥研發(fā)的新一代CDK2/4/6小分子抑制劑（全球尚未有上市的CDK2/4/6抑制劑），具有優(yōu)化的激酶活性譜，其立項之初就定位于“更好的”安全性和抗藥性的CDK抑制劑。

銳格醫(yī)藥的RGT-419B帶有一些巧思在身上，無論是在設計思路和藥物機制端，又或是已有的乳腺癌臨床數據，都實現了初步的思路驗證。

現有商業(yè)化的CDK抑制劑，主要對亞型4、6進行抑制，而銳格醫(yī)藥的RGT-419B在此基礎上通過增加對CDK2亞型，旨在減少現有CDK4/6抑制耐藥的發(fā)生，達到長期的療效。

當CDK4/6活性被抑制后，隨著細胞周期蛋白Cyclin E的擴增以及癌基因MYC的激活，MYC上調激活CDK2，CDK2-CyclinE可以作為代償性途徑使Rb磷酸化（CDK4/6對Rb蛋白的過度磷酸化，會消除其抑制細胞周期進程的能力‌），釋放E2F轉錄因子，促使腫瘤細胞增殖，促使患者對CDK4/6抑制劑產生獲得性耐藥。

海外映射上，輝瑞的CDK2抑制劑PF-07104091單藥治療16名轉移性乳腺癌患者（接受過2線CDK4/6i+ET單藥治療）初步數據顯示，3名患者達到PR和6名患者達到疾病穩(wěn)定，這也一定程度揭示了CDK2激活對CDK4/6抑制劑獲得性耐藥關聯。

2023年12月，銳格醫(yī)藥RGT-419B在SABCS大會最新公布單藥治療12例接受CDK4/6is和ET治療進展的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者1a臨床數據顯示：其中3例患者達到部分緩解（PR），這些患者仍在繼續(xù)治療；有6例患者接受了RGT-419B治療超過24周。此外，安全耐受性良好，無劑量限制性毒性，沒有患者因不良事件停止藥物治療。

鑒于新一代CDK抑制劑在二線乳腺癌的單藥治療潛力，參照氟維司群（常用二線治療內分泌藥物）在2018年達到的10.28億美元銷售峰值，預計其未來的全球市場空間至少在20-30億美金以上，這可能也是羅氏愿意重金下注的重要原因。

03

國產玩家在努力，AI制藥趨勢在加強

面對如此大的市場誘惑，國內致力于開發(fā)新一代CDK2/4/6抑制劑或是CDK2抑制劑的藥企并不在少數。

其中一類國內大藥企的布局策略是在CDK4/6抑制劑布局基礎上，再延伸對CDK2抑制劑的相關布局，如現擁有國內商業(yè)化CDK4/6抑制劑產品的恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)，前者是2023年投資者研發(fā)日活動上也披露了公司也正在進行CDK2抑制劑的研發(fā)，后者則是布局了CDK2/4/6抑制劑SCR-8079。

另一類藥企則是初進CDK抑制劑賽道的Biotech或大藥企們，從國內申報速度來看，銳格醫(yī)藥RGT-419B早在2022年4月就獲獲批了IND，算是國內首個CDK2/4/6抑制劑；緊隨其后的是石藥集團，在2022年底自主研發(fā)的CDK2/4/6抑制劑SYH2043也獲得了NMPA的臨床批準。另外，同源康醫(yī)藥的CDK2/4/6抑制劑TYK-00540也在2023年6月進入臨床階段。

盡管國內大部分進入臨床的CDK2/4/6抑制劑都處于臨床早期且大多數暫無臨床數據驗證，但從現有銳格醫(yī)藥、百濟神州兩筆交易來看，兩款授權的分子都歷經過AI的洗禮。

從公開的口徑看，AI制藥平臺對于基因泰克/銳格醫(yī)藥的RGT-419B、百濟神州/昂勝醫(yī)藥ETX-197起到了重要的助推作用。這里不得不提一個背景，CDK家族長得很像，以至于開發(fā)一款高選擇性的CDK2抑制劑異常困難，若分子選擇性差則會導致容易脫靶，藥效和安全性均較差。

昂勝醫(yī)藥在AI模型Kinetic EnsemNET輔助下，找到了針對CDK2一個重要的隱匿動態(tài)結合口袋，從而得到了高活性、高選擇性、寬治療窗口的潛在BIC CDK2候選藥物，才有了和百濟神州后面的交易。

銳格醫(yī)藥則是通過自主研發(fā)的AI輔助新藥研發(fā)CARD平臺，找到了對多個CDK的最佳選擇性，順利推動RGT-419B在美國進入臨床階段。

從CDK抑制劑授權趨勢得到啟示，未來投資者或需要重視AI Biotech潛在難成藥靶點或熱門靶點迭代藥物的投資機會。

結語：含抑制CDK2亞型的新一代CDK藥物，未來可能通過單藥、聯合療法等方式影響乳腺癌整體的藥物治療格局，這顯然是個“澤布替尼式”的潛在機會，相信未來將會有更多國產CDK抑制劑將拿到出海結果。