專訪前復(fù)星凱特CEO王立群：CAR-T降價(jià)，何以實(shí)現(xiàn)？

2021年，被稱為“細(xì)胞治療元年”。 今年6月22日，復(fù)星凱特旗下首款CAR-T產(chǎn)品-阿基侖賽注射液（奕凱達(dá)）獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市；9月3日，藥明巨諾旗下CAR-T產(chǎn)品——瑞基奧侖賽注射液（倍諾達(dá)）獲批上市，成為中國第二款CAR-T產(chǎn)品。 上市、臨床定點(diǎn)應(yīng)用使得細(xì)胞治療逐漸走進(jìn)大眾視野。9月，“一針120萬的抗癌神藥”“兩個(gè)月癌細(xì)胞清零”等視頻的火爆，更在癌癥治療領(lǐng)域掀起“CAR-T熱”。
11月，復(fù)星凱特阿基侖賽注射液即將作為國產(chǎn)CAR-T“頭號選手”，奔赴國家醫(yī)保談判“考場”。業(yè)內(nèi)常言，“醫(yī)保一上，價(jià)格減半”，圍繞CAR-T療效和成本的問題也引起了諸多討論。 近期舉辦的美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會（SAPA）中國年會上，中國細(xì)胞和基因治療的現(xiàn)狀與未來，也成為了重要的探討話題。會后，星奕昂生物創(chuàng)始人、前復(fù)星凱特CEO王立群博士接受了《財(cái)經(jīng)》的專訪，詳解了CAR-T的成本、產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化以及未來細(xì)胞治療的發(fā)展趨勢。 王立群博士帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)在不到3年內(nèi)完成中國首例CAR-T產(chǎn)品的技術(shù)轉(zhuǎn)移、注冊臨床、生產(chǎn)報(bào)批和上市申請；在任職西比曼生物科技首席運(yùn)營官（COO）期間，主持管理了免疫細(xì)胞和干細(xì)胞兩大平臺的臨床和生產(chǎn)；更早之前，他還曾在葛蘭素史克、阿斯利康、百時(shí)美施貴寶等跨國藥企擔(dān)任要職。
01成本之爭：“降價(jià)是制藥人永遠(yuǎn)考慮的問題”但CAR-T降價(jià)之路尚早

《財(cái)經(jīng)》: CAR-T在美國售價(jià)數(shù)十萬美元，復(fù)星凱特的CAR-T終端價(jià)是120萬元人民幣，自體療法中CAR-T的成本是如何計(jì)算的呢？目前的CAR-T產(chǎn)品能降價(jià)嗎？ 王立群：在CAR-T的成本計(jì)算中，生產(chǎn)物料、檢測、人力成本和冷鏈物流占重要比重。此外，還需要考慮固定資產(chǎn)、研發(fā)和商務(wù)權(quán)益的投入，要想贏利是很難的。 比如，我們常說，“醫(yī)保一上，價(jià)格對半。”但這只對毛利遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過50％的傳統(tǒng)藥適用，自體CAR-T產(chǎn)品，即使百萬級的定價(jià)，利潤也非常的薄，難以留充足的“水分”與醫(yī)保磋商，對半砍價(jià)是不現(xiàn)實(shí)的。 《財(cái)經(jīng)》：最近有行業(yè)媒體討論，CAR-T定價(jià)何時(shí)能降至20萬。現(xiàn)在討論這個(gè)問題是否為時(shí)過早？如果可以，如何降低成本？ 王立群：降低藥品成本是制藥人永遠(yuǎn)需要思考的問題。如果藥物只惠及少部分患者，那么也沒有意義。但是現(xiàn)階段相對成熟（包括二期臨床）或上市的產(chǎn)品，工藝路徑和質(zhì)控方法已確定，基本上沒有可降的價(jià)格空間；其次，報(bào)批的產(chǎn)品很難對其工藝進(jìn)行更改、物料進(jìn)行更換，任何改變都是重大變更，需要經(jīng)過實(shí)操進(jìn)行驗(yàn)證。 尚處于早期研發(fā)階段、還未成熟的產(chǎn)品，未來還有機(jī)會降價(jià)。但是，你得看產(chǎn)業(yè)鏈目前是否具備降價(jià)的條件。 降低成本不僅依賴企業(yè)本身，還取決于上下游產(chǎn)業(yè)鏈內(nèi)的其他企業(yè)，即需要國內(nèi)除細(xì)胞藥品研發(fā)企業(yè)以外的其他企業(yè)共同協(xié)作投資，并提供監(jiān)管認(rèn)可的物料、試劑和設(shè)備。可是，目前國內(nèi)的上下游的物料、設(shè)備、包裝材料等，能滿足臨床級別的很少，譬如，儲存CAR-T產(chǎn)品的一個(gè)專用培養(yǎng)袋（下圖）都需要進(jìn)口。 ▲

依賴進(jìn)口的弊端顯而易見。第一，進(jìn)口物料的價(jià)格遠(yuǎn)高于國產(chǎn)替代物料的價(jià)格；第二，在新冠大流行的背景下，國外工廠如果停工導(dǎo)致缺貨，會影響到企業(yè)的生產(chǎn)；第三，物流的戰(zhàn)略問題、物資的儲備時(shí)長（儲備過多可能導(dǎo)致過期）也給降低成本帶來阻礙。 所以，現(xiàn)階段國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品的成本，并無多少壓縮空間。但你們又問到，如果可以，如何降成本？我的答案是：技術(shù)創(chuàng)新是降低成本的最優(yōu)選擇。 我們知道，自體CAR-T是“個(gè)性化定制”“一人一批次”，本質(zhì)上講，節(jié)約成本并不現(xiàn)實(shí)。但如果CAR-T細(xì)胞成功從自體轉(zhuǎn)成異體，且能夠接受治療的患者不再是10個(gè)、100個(gè)，而是1000個(gè)。那么比起從工藝、物料等方面節(jié)約成本，技術(shù)的革新是指數(shù)級的變化，這才是真正的節(jié)約成本。 《財(cái)經(jīng)》：目前，只有一些三甲大醫(yī)院才能夠去做CAR-T療法，那么企業(yè)派人去對醫(yī)院進(jìn)行技術(shù)培訓(xùn)，也是成本的一部分？在整個(gè)鏈條中還有哪些環(huán)節(jié)需要成本投入？ 王立群：在CAR-T產(chǎn)品進(jìn)入臨床后，其操作過程與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)，那么就需要對醫(yī)生、護(hù)士的操作進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)。項(xiàng)目開發(fā)之后，從與醫(yī)院建立聯(lián)系，到確定定點(diǎn)醫(yī)院的名單，是一個(gè)漫長的過程。 2019年，我們就開始為CAR-T搭建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)、進(jìn)行培訓(xùn)。我們分工明確，包括質(zhì)量、臨床、運(yùn)營、物流、商務(wù)五個(gè)團(tuán)隊(duì)，而產(chǎn)品入駐醫(yī)院也不是單一的順序式進(jìn)程，是不間斷地交叉進(jìn)行，從而加快了產(chǎn)品入駐醫(yī)院的速度。復(fù)星凱特目前應(yīng)該入駐了50家定點(diǎn)醫(yī)院，未來的目標(biāo)是70家定點(diǎn)醫(yī)院。這些拓展也在為后面更大規(guī)模的發(fā)展鋪路。 接下來的工作同樣繁雜。我們對接醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)需要進(jìn)行約三輪培訓(xùn)。首先，要對醫(yī)院的質(zhì)量管理體系進(jìn)行詳細(xì)了解、對CAR-T產(chǎn)品的治療有一定的經(jīng)驗(yàn)，并且上下有一致的認(rèn)可度和愿望；然后是進(jìn)行產(chǎn)品培訓(xùn)，包括出現(xiàn)臨床副作用應(yīng)當(dāng)如何處理等；培訓(xùn)結(jié)束后請第三方機(jī)構(gòu)來核實(shí)培訓(xùn)是否到位。 而在產(chǎn)品入院后，企業(yè)人員會入駐醫(yī)院，長期提供相應(yīng)的運(yùn)營支持，保障CAR-T產(chǎn)品在臨床上的應(yīng)用效果。 《財(cái)經(jīng)》：那么在降低成本條件尚不成熟、新一代技術(shù)尚未問世的情況下，當(dāng)前自體型CAR-T如何進(jìn)一步提高患者可及性呢？ 王立群：事實(shí)上，目前CAR-T療法的重中之重,是踏踏實(shí)實(shí)地服務(wù)好臨床上每一位患者，確保其療效。如果患者支付了100多萬，最后仍沒有達(dá)到滿意的效果，無論是對患者還是產(chǎn)品來說，都是不理想的。CAR-T作為一個(gè)新生的產(chǎn)品，不能剛學(xué)會走路，就想奔跑，這是不現(xiàn)實(shí)的。 首先，產(chǎn)品獲批上市是企業(yè)對監(jiān)管的承諾，即我會用我驗(yàn)證的工藝流程和整個(gè)質(zhì)量管理體系來管理好、生產(chǎn)好每一批產(chǎn)品。其次，在和醫(yī)院的合作培訓(xùn)中，我也要保證每一個(gè)產(chǎn)品在臨床上都能以最好的效果進(jìn)行治療。二者組合才能走得更遠(yuǎn)。 同時(shí)，我們應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品給患者帶來的療效。患者的支付意愿與療效有很密切的關(guān)系，沒有療效的產(chǎn)品，只讓患者可及也沒有意義。實(shí)際上，我從新聞媒體及其他渠道了解到，患者對120萬的接受度并沒有之前預(yù)計(jì)的那么低。當(dāng)生存受到影響，癌癥進(jìn)入終末期，且藥物沒有可替代產(chǎn)品，家庭的收入、支出，以及個(gè)人的生存意愿都會影響到可及性。 對市場的預(yù)判，也要根據(jù)幾個(gè)季度運(yùn)營后的實(shí)際數(shù)據(jù)分析和調(diào)整，才能知曉真實(shí)的可及性。
02 CAR-T：“內(nèi)卷”之外還有市場

《財(cái)經(jīng)》：現(xiàn)在國內(nèi)在做CAR-T的企業(yè)已經(jīng)非常多，會不會像PD-1一樣出現(xiàn)內(nèi)卷？
王立群：在國內(nèi)，目前CAR-T有幾十家在申報(bào)，而IND（新藥臨床研究審批）的申報(bào)有上百家也不夸張。但我不擔(dān)心CAR-T會出現(xiàn)瘋狂內(nèi)卷或者一片紅海的行業(yè)現(xiàn)象，因?yàn)樗�本身技術(shù)壁壘高，不是想做就可以做的。 以CD-19靶點(diǎn)為例，目前上市的只有復(fù)星凱特和藥明巨諾旗下的兩款產(chǎn)品。大部分其他申報(bào)做CAR-T CD-19的企業(yè)（30個(gè)左右的臨床批件）可能已經(jīng)轉(zhuǎn)做其它產(chǎn)品。他們大多是一些新興企業(yè)，而不是有產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)，這就是為什么不會有大量同類產(chǎn)品的原因。 《財(cái)經(jīng)》：您如何看待CAR-T下一步的商業(yè)化問題？ 王立群：臨床入組把控是更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)模�但商業(yè)化可能會碰到各色各樣的患者。如果商業(yè)化過程中參與治療的患者人數(shù)增加，必然會出現(xiàn)個(gè)性化病例，我們是否已經(jīng)準(zhǔn)備好應(yīng)對以前沒有碰到過的情況，包括生產(chǎn)成功率和臨床副作用的管理？如何在保證產(chǎn)品的安全有效性的前提下，收治更多的患者？另外，有無可能從治療末線患者擴(kuò)展到二線患者？這必然需要更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和監(jiān)管認(rèn)可。 《財(cái)經(jīng)》：CAR-T定價(jià)比較高的情況下，對接入醫(yī)�；蛏虡I(yè)保險(xiǎn)，您是什么看法？ 王立群：現(xiàn)有的醫(yī)保談判模式（價(jià)格腰斬），CAR-T是很難進(jìn)入的，因?yàn)槌杀倦y以改變。在醫(yī)保無法進(jìn)入、企業(yè)不太可能只做慈善的情況下，如果想惠及更多患者，可能要走商業(yè)保險(xiǎn)的路徑，比如創(chuàng)新支付、重疾險(xiǎn)等。我們希望有不同形式的商業(yè)保險(xiǎn)來幫助使用自體CAR-T細(xì)胞的受眾，解決患者可及的問題。 從商業(yè)保險(xiǎn)的角度講，保險(xiǎn)公司經(jīng)過調(diào)查與精算，如果參保人確診為淋巴瘤，即可購買保險(xiǎn)。我們現(xiàn)在有14億人口，假如其中有1億人以100元購買惠民保（城市定制型商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)），而得病比例與終末期患者人數(shù)都可以計(jì)算，那么惠民保目前參保人數(shù)超過7000萬，如果每人每年支付100元，就是70億元，但在賠付過程中，不太可能7000萬人都賠付，具體賠付的人數(shù)、賠款的金額，就要看總體基數(shù)以及占比。如果參保的總體基數(shù)夠大，作用才會發(fā)揮得更明顯。 如果政府能夠出面監(jiān)管這一類保險(xiǎn)，使其作為五險(xiǎn)之外的補(bǔ)充險(xiǎn)，群眾就有可能每個(gè)月只花100塊，來真正實(shí)現(xiàn)重疾保障。
03技術(shù)創(chuàng)新帶來產(chǎn)業(yè)變革向?qū)嶓w瘤與通用型出發(fā)

《財(cái)經(jīng)》：您認(rèn)為細(xì)胞治療未來是怎樣的發(fā)展趨勢？現(xiàn)在進(jìn)展到怎樣的階段？ 王立群：細(xì)胞療法的未來，一是從血液瘤逐漸向?qū)嶓w瘤的疾病領(lǐng)域進(jìn)軍，二是從自體型轉(zhuǎn)向通用型的藥物。 CAR-T的上市證明了細(xì)胞成藥性的路走通了，但這只是第一個(gè)產(chǎn)品，是非常初級的1.0版本。接下來我們會開發(fā)新藥，包括我們現(xiàn)在做的NK細(xì)胞，實(shí)際上是在做2.0、3.0，甚至是4.0的版本，我們希望能夠把新產(chǎn)品的成藥性做得更好，更接近傳統(tǒng)的藥品，才能廣泛地去惠及患者。 現(xiàn)階段自體細(xì)胞成藥，尤其是正在開發(fā)的NK細(xì)胞，從研究到現(xiàn)在大概只有5年的時(shí)間。比較理想的情況下，NK細(xì)胞作為新開發(fā)的產(chǎn)品，如果在通用或?qū)嶓w瘤治療方面研發(fā)成功，并得到了臨床的驗(yàn)證，我認(rèn)為是可以取代自體CAR-T的。 在對抗實(shí)體瘤方面，NK細(xì)胞比CAR-T細(xì)胞更具研發(fā)潛力。前者能夠?qū)Ψ亲泽w（不正常）細(xì)胞進(jìn)行清除、殺傷，具有廣譜性，是本身生物學(xué)活性作用。后者是“機(jī)械化部隊(duì)”，免疫系統(tǒng)的第二道防線，它需要識別特定靶點(diǎn)進(jìn)行殺傷。實(shí)體腫瘤靶點(diǎn)的異質(zhì)性，使得CAR-T細(xì)胞對實(shí)體瘤的有效性存疑。但在目前，CAR-T在血液瘤的位置難以被取代。 阿基侖賽注射液（奕凱達(dá)），我們用了3年的時(shí)間上市，是建立在成熟的工藝基礎(chǔ)上，但NK細(xì)胞完全是新的，自主研發(fā)創(chuàng)新要有積累和耐心，樂觀的預(yù)期是3年IND（新藥臨床試驗(yàn)審批）、2年臨床試驗(yàn)、1年上市審批，預(yù)期6年時(shí)間完成NK細(xì)胞的研發(fā)，以盡早惠及患者。