高瓴搶籌！下一個(gè)黃金賽道崛起，“黑馬”蓬勃生物憑什么？

在CRO的關(guān)鍵路口，繼高位減持凱萊英之后，高瓴又拋出了一個(gè)重磅信號(hào)。8月19日，“基因合成之王”金斯瑞宣布，高瓴擬以2.75億美元入股旗下子公司蓬勃生物。這意味著，在雙方達(dá)成合作預(yù)案3個(gè)月后，高瓴入股蓬勃生物的另一只靴子正式落地。根據(jù)協(xié)議，這筆投資主要分為兩個(gè)部分，其中，1.5億美元用于收購(gòu)蓬勃生物17.05％的股權(quán)，此外，高瓴還擁有總對(duì)價(jià)為1.25億美元的認(rèn)股權(quán)證，一旦行權(quán)完畢，其持股比例將增至20.68％。三個(gè)月前，高瓴曾宣布集中入股“金斯瑞系”的3家公司，在這筆超過80億港元的天價(jià)項(xiàng)目中，其對(duì)蓬勃生物的擬定投資金額為1.5億美元，對(duì)比來看，這一次，高瓴的增持意味相當(dāng)明顯。作為長(zhǎng)期號(hào)稱專注于結(jié)構(gòu)性價(jià)值投資的私募巨頭，高瓴在CXO領(lǐng)域，從 “小分子王者”凱萊英到 “大分子新秀”蓬勃生物，這一招一式都在給外界傳遞一種信息：髙瓴正在進(jìn)一步拓充CXO領(lǐng)域的投資版圖。 01 高瓴，押注一條黃金賽道 在投資界，“私募一哥”張磊引領(lǐng)下的高瓴，投資邏輯被外界形容為鋪賽道式的生態(tài)布局，正因?yàn)槿绱�，善于造風(fēng)的高瓴一直被譽(yù)為資本市場(chǎng)的風(fēng)向標(biāo)。從2014年入股百濟(jì)神州開始，高瓴就將目光投向了醫(yī)藥行業(yè)，過去7年，“手眼通天”的張磊已經(jīng)織就了一張醫(yī)藥大網(wǎng)，其中，囊括了海內(nèi)外200多家公司，覆蓋醫(yī)藥、器械、醫(yī)療等全產(chǎn)業(yè)鏈。隨著醫(yī)藥行業(yè)整體進(jìn)入調(diào)整期，資本市場(chǎng)開始出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性分化，但正如張磊曾在其書中闡述的那樣，成長(zhǎng)是最好的安全邊界，對(duì)于現(xiàn)階段的高瓴來說，最具安全感的或許就是細(xì)胞基因治療（GCT）。2021年上半年，高瓴旗下有11家生物醫(yī)藥公司完成IPO，其中，科濟(jì)醫(yī)藥、Century Therapeutics、Lyell Immunopharma、Talaris Therapeutics、Instil Bio等5家均來自于GCT這一賽道。作為一種可以直接導(dǎo)入正常基因來修飾或改變遺傳表達(dá)的新興治療方式，GCT對(duì)于很多無法找到成藥靶點(diǎn)的疾病具有廣泛的應(yīng)用前景，被普遍認(rèn)為是繼單抗、雙抗、ADC之后的下一代潛力賽道。根據(jù)Drug Discovery Today數(shù)據(jù)，截至2020年7月，全球共開展了2106項(xiàng)GCT臨床試驗(yàn)，其中，中國(guó)、美國(guó)、歐洲3大市場(chǎng)占據(jù)了半壁江山，如今，全球已經(jīng)有19款GCT藥物獲批上市。隨著GCT賽道迅速走上風(fēng)口，資本也開始瘋狂涌入，2020年，中國(guó)共發(fā)生41起GCT融資交易，涉及的資金高達(dá)24億美元，事實(shí)上，其中大部分資金都流向了技術(shù)更為成熟的CAR-T領(lǐng)域。截至目前，在全球上市的CAR-T總共有5款，其中，高瓴投資的藥明康德通過與巨諾合作，引入了后者旗下的Breyanzi，如若獲批，其將成為繼復(fù)星之后第二款在中國(guó)獲批的CAR-T產(chǎn)品。2021年5月14日，高瓴對(duì)金斯瑞系的80億港元資產(chǎn)包中，有38.8億港元流向了傳奇生物，后者正是中國(guó)首個(gè)實(shí)現(xiàn)CAR-T自研的玩家，并且，其開發(fā)的這款產(chǎn)品甚至業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為有望成為Best-in-Class。在此之前，高瓴領(lǐng)投了北恒生物5.2億元B輪融資，其通用型CAR-T產(chǎn)品CTD401獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)定，可以用于治療T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，這是一款抗CD7通用型CAR-T。此外，高瓴在醫(yī)藥領(lǐng)域的種子選手，百濟(jì)神州也已經(jīng)豪擲23億美元，與吉利德旗下的兩家公司Kite與Shoreline Biosciences達(dá)成戰(zhàn)略合作，開發(fā)靶向NK細(xì)胞療法和巨噬細(xì)胞療法的產(chǎn)品。毫無疑問，高瓴已經(jīng)是中國(guó)CAR-T領(lǐng)域最資深的玩家之一，但CAR-T的問題在于，現(xiàn)階段其臨床療效主要體現(xiàn)在血液瘤方面，對(duì)于實(shí)體瘤的效果并不明顯，吊死在一棵樹上顯然不是張磊的風(fēng)格。事實(shí)上，在整個(gè)GCT領(lǐng)域，高瓴在早已開始全面下注。截至6月末，高瓴在二級(jí)市場(chǎng)上共持有40家醫(yī)藥股，其中，除了CAR-T之外，旗下公司已經(jīng)覆蓋TCR-T、TIL、NK細(xì)胞等多種細(xì)胞療法。與此同時(shí)，繼小分子CDMO凱萊英之后，GCT CDMO作為第二代賣鏟人，再次成為高瓴關(guān)注的焦點(diǎn)。本質(zhì)上，GCT CDMO與小分子CDMO的邏輯沒什么區(qū)別，甚至GCT企業(yè)對(duì)于CDMO的依賴度還更高，根據(jù)CRB報(bào)告，GCT企業(yè)的外包率高達(dá)77％，這意味著GCT CDMO是一個(gè)更加誘人的黃金賽道。在中國(guó)GCT CDMO市場(chǎng)的16個(gè)主要選手中，除了行業(yè)龍頭藥明生基，高瓴還投資了博騰生物、澳斯康生物等頭部企業(yè)，再加上這次A輪融資進(jìn)入的蓬勃生物，高瓴幾乎拿下了大半市場(chǎng)份額。其中，博騰生物與藥明生基一樣，均是從傳統(tǒng)CRO切入GCT賽道，為了實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)型，博騰生物還砸重金拉來了全球首個(gè)基因療法Glybera的締造者Sander van Deventer擔(dān)任首席科學(xué)家。作為國(guó)內(nèi)少有的整合性CMC組織，澳斯康生物手握100多個(gè)重磅客戶，還在3年內(nèi)斬獲了4輪融資，累計(jì)融資金額超過11.5億元，最近的一次融資金額高達(dá)4億元，由高瓴和國(guó)風(fēng)基金領(lǐng)投。高瓴在GCT賽道所投的10余家公司中，金斯瑞的特別之處在于，其是繼藥明康德之后，唯一一個(gè)橫跨CGT和CDMO兩大領(lǐng)域的玩家，某種程度上，其在GCT產(chǎn)業(yè)鏈上的布局比藥明系更加完整。 02 “等風(fēng)者”金斯瑞 作為GCT領(lǐng)域的一方霸主，金斯瑞是中國(guó)CRO市場(chǎng)最早的玩家之一，至今已經(jīng)走過19個(gè)春秋。2002年，章方良離開工作7年的先靈葆雅，與同事王魯泉一起，在新澤西當(dāng)?shù)爻闪⒘私鹚谷�。此后，初到美�?guó)的王燁也加入進(jìn)來，金斯瑞的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)最終成型，那一年，章方良38歲。在此之前，他曾執(zhí)教于華中科技大學(xué)，后輾轉(zhuǎn)海外求學(xué)，拿到了杜克大學(xué)生物化學(xué)博士學(xué)位，當(dāng)時(shí)，已經(jīng)是先靈葆雅的聯(lián)合首席科學(xué)家，并在全球范圍內(nèi)首次成功克隆人類geranyl轉(zhuǎn)移酶。當(dāng)時(shí)，藥明康德在李革的帶領(lǐng)下，已經(jīng)提前出發(fā)，身在大洋彼岸的章方良卻覺得，“中國(guó)CRO市場(chǎng)上，做化學(xué)CRO很熱鬧，而生物CRO卻很弱”，所以，金斯瑞一開始就選擇從生物領(lǐng)域切入。最初，金斯瑞采取的是在美國(guó)接單、給國(guó)內(nèi)供貨的模式，短短半年就賺了幾十萬美元。但很快，章方良發(fā)現(xiàn)這種模式無法適應(yīng)業(yè)務(wù)的發(fā)展，于是帶著團(tuán)隊(duì)回到國(guó)內(nèi)，在曾經(jīng)讀書的南京扎下根來。很長(zhǎng)一段時(shí)間，金斯瑞就在雙拜巷一間不足20平米的小實(shí)驗(yàn)室里默默拓荒，但正如章方良所言，創(chuàng)業(yè)不是一個(gè)講情懷的事情，其實(shí)很多時(shí)候是絕處逢生，就是有這種壓力，才會(huì)有創(chuàng)新的動(dòng)力。如果說差異化的市場(chǎng)定位是金斯瑞在商業(yè)模式上的突破，那么，金斯瑞在研發(fā)模式上的“工業(yè)化”變革，則撬動(dòng)了平臺(tái)進(jìn)階的核心，畢竟，最終決定一家CRO公司市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的還是成本和效率。不同于藥明康德初期根據(jù)不同的研發(fā)項(xiàng)目，將其分成“默克組”、“輝瑞組”等等，金斯瑞是將研發(fā)流程進(jìn)行“工業(yè)化”拆解，按照“基因”、“蛋白”分組研發(fā)、優(yōu)化，最終再將其進(jìn)行整合。某種程度上，這是一條更適合生物大分子的產(chǎn)業(yè)鏈，畢竟，基因合成的需求更加零散且個(gè)性化。在這種被稱為“實(shí)驗(yàn)室工廠”的模式下，研發(fā)可以快速規(guī)模化，金斯瑞當(dāng)時(shí)的價(jià)格比同行低30％。長(zhǎng)期來看，這種規(guī)模效應(yīng)更加明顯。當(dāng)時(shí)，每個(gè)堿基的價(jià)格是幾美元，合成一條基因需要幾萬美元，如今，卻低至幾百美元，每個(gè)堿基甚至只要零點(diǎn)幾美元，并且，一周左右就可以交付。憑借這種服務(wù)模式，金斯瑞很快就打開了市場(chǎng)，業(yè)績(jī)?cè)鏊龠B續(xù)多年保持在50％以上，并且將默克、羅氏等全球排名前20的藥企幾乎都一網(wǎng)打盡，2008年，金斯瑞已穩(wěn)坐全球基因合成第一把交椅。2009年6月，金斯瑞獲得KPCB和貝祥醫(yī)療基金的1500萬美元融資。作為章方良的校友，KPCB合伙人鐘曉林是最早捕捉到金斯瑞潛質(zhì)的投資人，在他看來，金斯瑞可以做成第二個(gè)基因泰克。在資本的加持下，金斯瑞開始向著生物科技研發(fā)平臺(tái)進(jìn)發(fā)，2013年，金斯瑞成立百斯杰，涉足工業(yè)酶，2014年，金斯瑞切入生物制藥和CDMO領(lǐng)域，并孵化出了后來的傳奇生物和蓬勃生物。當(dāng)時(shí)，整個(gè)生物制藥領(lǐng)域，做CAR-T的不超過20家，臨床項(xiàng)目在10個(gè)左右，金斯瑞卻堅(jiān)定殺入，并決定由海歸科學(xué)家范曉虎親自帶隊(duì)。事實(shí)上，這份堅(jiān)定背后，還有一個(gè)悲傷的故事。2013年4月，章方良的父親被確診為胃癌，當(dāng)時(shí)，默克正在美國(guó)做PD-1的臨床試驗(yàn)，章方良非常希望得到這個(gè)機(jī)會(huì)，通過最新的生物技術(shù)挽救父親一命，但因?yàn)榉N種限制，最終未能如愿。金斯瑞的生物制藥由此開始加速，很快，細(xì)胞及基因治療的風(fēng)口也來了。2017年，在芝加哥召開的ASCO大會(huì)上，傳奇生物憑借在35位患者身上的100％臨床緩釋率，在CAR-T界一戰(zhàn)成名。這項(xiàng)突破不僅為金斯瑞斬獲了中國(guó)首個(gè)CAR-T臨床批文，還獲得了全球8家頂尖藥企的哄搶，最終，強(qiáng)生楊森以3.5億美元的首付款拿下這筆合作，雙方攜手在全球共同開發(fā)Cilta-cel。2020年6月，傳奇生物頂著“中國(guó)CAR-T第一股”的光環(huán)，獨(dú)立分拆上市，成為繼2015年金斯瑞上市之后，金斯瑞系孵化的第二家上市公司，至此，金斯瑞的GCT產(chǎn)業(yè)鏈也正式浮出水面。憑借19年的繼續(xù)耕耘，金斯瑞以基因合成作為底層支撐，構(gòu)建了一個(gè)橫跨生命科學(xué)服務(wù)及產(chǎn)品業(yè)務(wù)、生物藥CDMO、細(xì)胞治療業(yè)務(wù)的GCT產(chǎn)業(yè)鏈，其中，蓬勃生物更是以黑馬之姿沖了出來。 03 蓬勃生物：GCT賽道的一匹黑馬 作為金斯瑞旗下的CDMO公司，蓬勃生物與傳奇生物同時(shí)起步，最初只是生物藥的一個(gè)事業(yè)部，團(tuán)隊(duì)規(guī)模也不過幾十人，2018年前后，開始拓展細(xì)胞基因業(yè)務(wù)，2020年，正式推出獨(dú)立品牌�！癙roBio”，即，蓬勃生物，現(xiàn)階段主要涵蓋兩大業(yè)務(wù)線：抗體藥物開發(fā)和細(xì)胞基因治療。其中，抗體藥物服務(wù)，源自金斯瑞2004年開始建立的工藝開發(fā)能力，提供從靶點(diǎn)到IND的一體化抗體藥CDMO服務(wù)，擁有抗體藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室和符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的中試生產(chǎn)車間，總產(chǎn)能達(dá)2600L。在細(xì)胞基因治療方面，提供包括質(zhì)粒、慢病毒載體和AAV的從臨床前研究，IND申報(bào)，臨床試驗(yàn)階段到商業(yè)化的一站式服務(wù)，具有豐富的質(zhì)粒生產(chǎn)和工藝經(jīng)驗(yàn)，是中國(guó)最大的質(zhì)粒CDMO供應(yīng)商。 華安證券研報(bào)顯示，在中國(guó)生物CDMO市場(chǎng)中，蓬勃生物的整體份額為3.2％，位列行業(yè)第四。但依托金斯瑞的積累，蓬勃生物的CDMO業(yè)務(wù)進(jìn)展迅猛，2020年其在手訂單達(dá)到9500萬美元。 其中，在抗體藥物服務(wù)方面，蓬勃生物2020年新增185個(gè)抗體發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目，14個(gè)CMC或臨床生產(chǎn)項(xiàng)目，2個(gè)雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)共同開發(fā)項(xiàng)目，并且，對(duì)外授權(quán)了5種候選抗體藥物。 細(xì)胞基因治療方面，全年新增了29個(gè)臨床前階段項(xiàng)目，14個(gè)CMC項(xiàng)目和14個(gè)臨床階段項(xiàng)目。 相較而言，細(xì)胞基因增長(zhǎng)更為強(qiáng)勁。根據(jù)金斯瑞最新的財(cái)報(bào)，2021年H1，蓬勃生物總營(yíng)收為3150萬美元，同比增長(zhǎng)65.8％，其中，抗體藥物收入同比增長(zhǎng)58.3％，細(xì)胞基因治療收入同比暴漲253％。 對(duì)此，金斯瑞輪值首席執(zhí)行官柳振宇在業(yè)績(jī)發(fā)布上表示，接下來幾年，金斯瑞將緊跟行業(yè)趨勢(shì)，加速對(duì)基因和細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)鏈的戰(zhàn)略投入，以滿足我們的客戶對(duì)這一革命性行業(yè)的強(qiáng)勁需求。 2017年以來，隨著Kymriah、Luxturna、Zolgensma等產(chǎn)品相繼獲批，細(xì)胞基因治療迅速走上風(fēng)口。但受制于技術(shù)機(jī)制、工藝和產(chǎn)業(yè)化等諸多因素，相較于小分子，這個(gè)領(lǐng)域的CDMO門檻更高。 總體來說，現(xiàn)階段細(xì)胞基因治療領(lǐng)域的CDMO最核心的服務(wù)有三類：質(zhì)粒、病毒載體、細(xì)胞工廠。其中，蓬勃生物主要聚焦于質(zhì)粒和病毒載體，二者均是細(xì)胞基因治療藥物生產(chǎn)工藝中的核心環(huán)節(jié)。 所謂質(zhì)粒，其實(shí)就是獨(dú)立于宿主染色體可以進(jìn)行自主復(fù)制的核酸分子，是絕大部分細(xì)胞基因治療產(chǎn)品的起始物料，既可以作為載體直接用于治療，也可以用于生產(chǎn)病毒載體或者mRNA疫苗模板。 新冠疫情爆發(fā)以來，蓬勃生物迅速切入mRNA疫苗市場(chǎng)，2019年投產(chǎn)的5000平GMP質(zhì)粒病毒車間，具備臨床I/II期樣本生產(chǎn)能力，擁有多條質(zhì)粒生產(chǎn)線，可以同時(shí)進(jìn)行20多個(gè)項(xiàng)目的開發(fā)。 此外，蓬勃生物仍然在不斷擴(kuò)大產(chǎn)能，蓬勃生物CEO Brian Min對(duì)E藥經(jīng)理人表示，其在鎮(zhèn)江的第二棟質(zhì)粒CMP生產(chǎn)車間也將在今年投產(chǎn)，屆時(shí)，公司的質(zhì)粒產(chǎn)能將擴(kuò)大到現(xiàn)在的兩倍。 2020年，蓬勃生物全年新增57個(gè)GCT項(xiàng)目，囊括眾多mRNA疫苗研發(fā)企業(yè)，其中，中國(guó)幾乎所有的mRNA疫苗企業(yè)，比如，艾博生物、麗凡達(dá)生物、斯微生物等，質(zhì)粒生產(chǎn)均由蓬勃生物提供。 今年上半年，蓬勃生物在GCTCDMO領(lǐng)域繼續(xù)領(lǐng)跑，新增3個(gè)mRNA疫苗IND臨床批件。截至目前，公司有50多個(gè)IND申報(bào)用質(zhì)粒CMC項(xiàng)目在推進(jìn)，并有超過50個(gè)臨床用GMP質(zhì)粒生產(chǎn)批次。 相較于質(zhì)粒，在細(xì)胞基因治療中，病毒載體是一個(gè)更大的市場(chǎng)，其高昂的成本和規(guī)模化難題，是現(xiàn)階段整個(gè)行業(yè)的核心瓶頸，臨床中，使用最多的AAV占比超過40％，其次是慢病毒載體在30.7％。 作為中國(guó)首個(gè)慢病毒載體CDMO及領(lǐng)先的AAV供應(yīng)商，蓬勃生物可以提供早期臨床階段的慢病毒產(chǎn)能以及IND及前階段的腺病毒產(chǎn)能，在生產(chǎn)上，蓬勃生物也建立了自主開發(fā)的懸浮培養(yǎng)體系。 2019年3月，金斯瑞與默克在細(xì)胞基因領(lǐng)域達(dá)成全面戰(zhàn)略合作，此后，默克在質(zhì)粒病毒生產(chǎn)方面為金斯瑞提供從產(chǎn)品、工藝、廠房設(shè)計(jì)、質(zhì)量體系和GMP合規(guī)人員培訓(xùn)等360度全方位服務(wù)。 默克的加持無疑極大地提升了蓬勃生物的服務(wù)能力，尤其在質(zhì)量體系上，建立了橫跨FDA和NMPA的通道，此外，蓬勃生物CEOBrian Min博士透露，公司正在努力打通日本市場(chǎng)的質(zhì)量體系。 2021年2月，蓬勃生物上線了最新的腺病毒載體生產(chǎn)服務(wù)，進(jìn)一步完善CDMO鏈條。 此前，在蓬勃生物與香雪的整體合作方案中，除了涉及針對(duì)實(shí)體瘤的TCR-T治療方案TAEST16001注射液的臨床申報(bào)、臨床級(jí)和GMP級(jí)質(zhì)粒，其實(shí)也涵蓋了慢病毒載體的工藝開發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)。 但總體來說，相較于藥明生物、賽諾生、和元生物等玩家來說，蓬勃生物在病毒載體這個(gè)領(lǐng)域，其實(shí)并不占優(yōu)勢(shì)，并且，所有玩家都在跑馬圈地，這個(gè)資源密集型的領(lǐng)域，競(jìng)爭(zhēng)正日益白熱化。 對(duì)此，Brian表示公司也做好了準(zhǔn)備，隨著高瓴的介入，蓬勃生物有更多能力去進(jìn)行擴(kuò)張，未來也會(huì)考慮使用長(zhǎng)期租賃車間、收購(gòu)兼并等多種方式，參與到GCT的下一個(gè)大時(shí)代中。