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細(xì)胞與基因治療行業(yè)深度報(bào)告:加速崛起的黃金賽道

發(fā)布時(shí)間:2021-8-20   瀏覽次數(shù):1047

細(xì)胞與基因治療行業(yè)深度報(bào)告:加速崛起的黃金賽道

一、細(xì)胞與基因治療逐漸成熟,已步入快速發(fā)展通道

(一)細(xì)胞與基因治療直接作用于遺傳物質(zhì),臨床應(yīng)用前景廣闊

細(xì)胞與基因治療是指將外源遺傳物質(zhì)導(dǎo)入靶細(xì)胞,以修飾或操縱基因的表達(dá),改變 細(xì)胞的生物學(xué)特性以達(dá)到治療效果的一種新興治療方式。其作用機(jī)制主要包括以下 三個(gè)方面:

1)替換:用正常的基因替換引起疾病的基因;

2)失活:使功能異 常的基因失去活性;

3)插入:向體內(nèi)引入一個(gè)新的或者經(jīng)過修改過的基因。

不同于小分子、抗體類藥物,細(xì)胞與基因治療由于可以直接作用于遺傳物質(zhì),對于 很多無法找到成藥靶點(diǎn)的疾病具有較大的應(yīng)用潛力。自20世紀(jì)90年代以來,細(xì)胞與 基因治療領(lǐng)域的相關(guān)研究呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢,此領(lǐng)域的研究關(guān)注度逐漸提升。

根據(jù)Drug Discovery Today披露,截止2020年7月,全球共開展了2106項(xiàng)細(xì)胞與基因治療臨床試驗(yàn),其中美國、中國和歐盟的細(xì)胞與基因治療臨床試驗(yàn)數(shù)量占據(jù)了半 壁江山。美國政策法規(guī)體系更為完善,促進(jìn)了基因治療臨床研究的快速發(fā)展。而中 國近年來也在逐步完善相關(guān)政策法規(guī)體系,加大科研和臨床投入力度,成為了基因 治療臨床試驗(yàn)的重要孵化地。從適應(yīng)癥來看,腫瘤仍然是基因治療的第一大疾病種 類,占比65.2%,各類腫瘤,包括血液、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、胃腸、乳房、肺部和甲狀腺可癌都有臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中;其次是遺傳性罕見病、心血管疾病 和感染性疾病等。

盡管細(xì)胞與基因治療的概念由來已久,但第一次臨床試驗(yàn)直到1990年才在NIH開展, 用于針對一種罕見的免疫缺陷病的治療,從此細(xì)胞與基因治療經(jīng)過了初步興起、黯 然沉寂和謹(jǐn)慎復(fù)蘇三個(gè)階段。作為一種可以替代傳統(tǒng)療法的新興治療方式,細(xì)胞與 基因治療在眾多疾病,特別是癌癥、遺傳疾病和傳染病的治療中展現(xiàn)出巨大的潛力, 伴隨著技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化的不斷發(fā)展,預(yù)計(jì)未來獲批產(chǎn)品將迎來進(jìn)一步增長。

截止目前,全球共有19款細(xì)胞與基因治療藥物已經(jīng)獲批上市,包括CAR-T療法、干 細(xì)胞療法、溶瘤病毒療法和基因療法等。第一款基因治療藥物于2003年在中國上市, 有兩款藥物Zalmoxis和Glybera已經(jīng)黯然退出市場。CAR-T療法Kymriah、Yescarta 和基因療法Zolgensma等自上市以來,銷售額增長可觀,市場滲透率逐步提升,根 據(jù)諾華2021年中報(bào)披露,Zolgensma在2021年上半年的銷售額更是達(dá)到了6.34億美 元,同比增長69.07%。據(jù)Drug Discovery Today披露,自2017年開始全球細(xì)胞與基 因治療產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)程持續(xù)加快,預(yù)測到2022年將有40款細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品批準(zhǔn) 上市。

截止目前,中國僅兩款經(jīng)NMPA批準(zhǔn)在售的細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品,安科瑞和阿吉倫 塞注射液均為腫瘤治療藥物。隨著國內(nèi)研發(fā)投入的增加、技術(shù)不斷成熟以及相關(guān)監(jiān) 管體系的不斷完善等因素推動下,預(yù)計(jì)在未來將有更多的產(chǎn)品進(jìn)入中國市場。

1. 細(xì)胞與基因治療按形式可分為體外治療和體內(nèi)治療

體外治療指從病人體內(nèi)獲得細(xì)胞,在體外系統(tǒng)中經(jīng)過基因操縱后再輸回病人體內(nèi)的 治療方式。這類治療通常需要一個(gè)能遞送基因并且整合進(jìn)基因組的載體(例如慢病 毒載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體等),并且依賴于能用來進(jìn)行一系列細(xì)胞操作的先進(jìn)設(shè)備。體外基因治療主要包括兩大方面,針對T細(xì)胞的療法和針對造血干細(xì)胞的療法。其中 發(fā)展最為成熟的為CAR-T細(xì)胞治療,諾華的Kymriah、Kite的Yescarta和Tecartus、 Juno的Breyanzi以及Celgene的Abecma近幾年都已獲批上市。國內(nèi)復(fù)興凱特的阿基 倫塞注射液也已獲批上市,藥明巨諾的瑞基侖賽注射液預(yù)計(jì)將于今年下半年獲批成 為第二款國內(nèi)CAR-T療法。

體內(nèi)治療指直接在病人體內(nèi)進(jìn)行基因治療來補(bǔ)償或者抑制缺陷基因。在體內(nèi)治療模 式下,遺傳物質(zhì)可直接或者間接地被遞送入體內(nèi)。體內(nèi)治療操作相對簡單,但是對 遞送載體的要求更高,需要載體具有組織趨向性、穩(wěn)定的表達(dá)能力和較低的免疫原 性。

2. 細(xì)胞與基因治療按產(chǎn)品可分為五種類型

根據(jù)FDA對于細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的分類,細(xì)胞與基因治療也可分為質(zhì)粒DNA、病 毒載體、細(xì)菌載體、基因編輯系統(tǒng)和體外編輯細(xì)胞產(chǎn)品。

質(zhì)粒DNA:通過基因工程改造過的環(huán)狀DNA分子可以攜帶治療基因,進(jìn)而導(dǎo)入人體 細(xì)胞中。

病毒載體:由于病毒天生具有能傳遞遺傳物質(zhì)到哺乳細(xì)胞中的能力,因此一些基因 治療產(chǎn)品由病毒衍生而來。通過修飾可以去掉病毒引起傳染病的能力,使病毒可以 被用作載體來攜帶治療基因進(jìn)入人體細(xì)胞中。

細(xì)菌載體:和病毒類似,細(xì)菌也可以通過修飾去掉其能引起感染疾病的能力,然后 作為遺傳物質(zhì)的載體將其遞送入細(xì)胞中。

基因編輯系統(tǒng):基因編輯系統(tǒng)不同于病毒載體只能介導(dǎo)基因的增補(bǔ),其能作為一把 基因剪刀發(fā)揮強(qiáng)大的功能,包括基因增補(bǔ)、基因刪除、甚至對基因進(jìn)行精確的校正。

體外編輯細(xì)胞產(chǎn)品:從病人體內(nèi)獲得細(xì)胞,經(jīng)過遺傳修飾后再回輸回病人體內(nèi)的一 種治療模式。在癌癥的CAR-T治療中應(yīng)用尤為廣泛。

(二)細(xì)胞與基因治療遞送載體:腺相關(guān)病毒載體的臨床應(yīng)用最為廣泛

細(xì)胞與基因治療的載體主要包括病毒和非病毒載體,病毒載體由于其遞送效率高、 具有組織特異性、可插入宿主基因組等特性,在藥物研發(fā)中被廣泛使用,約70%細(xì) 胞與基因治療的臨床試驗(yàn)使用病毒載體;而非病毒載體具有操作簡單、成本小、免 疫原性低等特點(diǎn),也受到越來越多的關(guān)注。

1. 病毒載體仍是細(xì)胞與基因治療主流遞送載體

逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、腺病毒載體、慢病毒載體和腺相關(guān)病毒載體是目前臨床上使用最 多的病毒載體,其中逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、慢病毒載體由于能整合進(jìn)宿主細(xì)胞基因組這 一特性,常用于體外細(xì)胞與基因治療中將目的基因?qū)敫杉?xì)胞或T細(xì)胞中,實(shí)現(xiàn)基因 的長期表達(dá);腺相關(guān)病毒載體和腺病毒載體則常用于體內(nèi)細(xì)胞與基因治療,降低外 源基因整合的風(fēng)險(xiǎn)。

逆轉(zhuǎn)錄病毒載體:逆轉(zhuǎn)錄病毒為具有囊膜的單鏈RNA病毒,直徑為100~120nm,γ逆轉(zhuǎn)錄病毒載體能整合到宿主細(xì)胞基因組中,1990年作為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的病毒 載體用于針對ADA-SCID的臨床試驗(yàn)中。Kite pharma的兩款已上市CAR-T產(chǎn)品均使 用逆轉(zhuǎn)錄病毒作為載體。γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu)簡單,僅含三個(gè)編碼蛋白gag(編 碼衣殼蛋白),pol(編碼復(fù)制相關(guān)酶)和env(編碼囊膜蛋白)。

慢病毒載體:慢病毒載體來源于HIV-1型病毒,也是具有囊膜的單鏈RNA病毒。由于 其能感染分裂細(xì)胞和非分裂細(xì)胞、感染效率高、能整合到宿主基因組中和具有相對 較大的裝載容量等優(yōu)勢,在體外細(xì)胞和基因治療中被大量使用。FDA已上市的五款 CAR-T產(chǎn)品中,Abecma、Breyanzi和Kymriah均使用慢病毒作為載體。目前常用的 慢病毒載體包被系統(tǒng)為四質(zhì)粒系統(tǒng):包含目的基因片段的載體,表達(dá)Gag/Pol的載體、 表達(dá)Rev的載體和包膜載體VSV-G。

腺病毒載體:腺病毒載體為非包膜的雙鏈DNA病毒,直徑約70~100nm,不能整合 到染色體上。腺病毒載體在機(jī)體內(nèi)表達(dá)時(shí)間較短,并且免疫原性相對較高。目前常 用的腺病毒載體亞型為5型和2型。我國目前有兩款已上市的腺病毒載體藥物,深圳 賽百諾的重組人P53腺病毒注射液(今又生)和上海三維的重組人5型腺病毒注射液 (安柯瑞)。另外,康希諾生物的重組腺病毒載體新冠疫苗也采用5型腺病毒載體。重組腺病毒載體包含兩個(gè)質(zhì)粒與一個(gè)細(xì)胞系:包裝質(zhì)粒、包含目的基因的質(zhì)粒和穩(wěn) 定表達(dá)E1基因的細(xì)胞系(如HEK293)。

腺相關(guān)病毒載體:腺相關(guān)病毒載體是一種單鏈DNA病毒,直徑約25nm,是目前被認(rèn) 為最安全有效的基因治療載體,單次注射就可以實(shí)現(xiàn)目的基因的長期表達(dá)。天然的 AAV有12種不同的血清型(AAV1-12),每一種AAV血清型具有不同的組織趨向性, 可靶向不同的組織。重組AAV為三質(zhì)粒系統(tǒng):包含目的基因的質(zhì)粒,與復(fù)制和包被 有關(guān)的質(zhì)粒和輔助質(zhì)粒。

腺相關(guān)病毒載體是全球目前臨床研究和使用得最多的載體。根據(jù)Nature Reviews Drug Discovery披露,從2003年到2019年,使用AAV作為載體的臨床研究逐年增多, 就目前來看,大多數(shù)研究處于臨床早期階段。從臨床試驗(yàn)來看,AAV主要用于眼部、 大腦、肌肉和肝臟疾病的治療中。據(jù)Dmitry A. Kuzmin等人對AAV的臨床試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng) 計(jì)分析的結(jié)果,其中,使用得較多的亞型是AAV2,有大約40個(gè)關(guān)于AAV2的臨床試 驗(yàn)已經(jīng)完成,其中有4個(gè)臨床III期試驗(yàn),其余為臨床I、II期試驗(yàn),因此AAV2的安全 性和有效性得到了較好的驗(yàn)證。自2015年以來,AAV8和AAV9也逐步成為更多針對 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)的選擇。

AAV進(jìn)入細(xì)胞的過程依賴于細(xì)胞表面糖基化受體識別AAV衣殼蛋白,因此AAV衣殼 蛋白決定了其組織靶向的特異性。為了獲得較低免疫原性和特異組織趨向性的載體, 行業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)在于尋找新的AAV衣殼蛋白,多家公司都已布局該發(fā)現(xiàn)平臺,包括 Sarepta、Roche/Spark、諾華/Avexis、武田和CRISPR Therapeutics。AAV進(jìn)入細(xì) 胞核之后,絕大多數(shù)情況會以游離的環(huán)狀DNA的形式存在,能在宿主細(xì)胞中穩(wěn)定并 持續(xù)表達(dá)。

根據(jù)FDA、EMA披露,目前已經(jīng)有3個(gè)基于AAV的基因治療產(chǎn)品獲批上市,其中Glybera于2012年在歐盟上市,使用的血清型為AAV1,但由于其高昂的治療費(fèi)用, 目前已經(jīng)退市。而另外兩個(gè)在美國上市的AAV治療產(chǎn)品分別使用了AAV2和AAV9作 為載體,分別用于治療眼部疾病和肌肉萎縮癥。

2. 非病毒載體是基因遞送技術(shù)未來的發(fā)展方向

非病毒載體包括裸露DNA,外泌體、聚合物納米顆粒和基于多肽的復(fù)合物等,近來來技術(shù)平臺正在快速發(fā)展,有望在將來替代病毒載體,降低細(xì)胞與基因治療藥物開發(fā)成本。

(三)CAR-T 細(xì)胞治療:研發(fā)熱情高漲,成果轉(zhuǎn)化在即

CAR-T細(xì)胞治療是2013年以來腫瘤免疫治療領(lǐng)域最具突破性的療法,目前已經(jīng)有5 款產(chǎn)品成功獲得美國FDA批準(zhǔn)上市,有多款具有潛力的產(chǎn)品也會在近期陸續(xù)推向市 場。

CAR-T細(xì)胞的設(shè)計(jì):CAR主要由三部分組成,胞外識別域?yàn)獒槍δ[瘤相關(guān)抗原的單 鏈抗體,決定了CAR的特異性和安全性,是CAR-T療法成功的關(guān)鍵,目前臨床上最 常用的靶點(diǎn)為CD19,主要用于治療血液腫瘤;胞內(nèi)激活域來自于第一、第二信號受 體的胞內(nèi)段,用于激活T細(xì)胞;連接胞外域和胞內(nèi)域的跨膜區(qū)和鉸鏈可將胞外刺激轉(zhuǎn) 化為胞內(nèi)信號。

CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)歷五代技術(shù)更迭,第二代CAR仍是當(dāng)前臨床試驗(yàn)主流。第一代 CAR的胞內(nèi)域只含有CD3ζ,治療效果不甚理想。第二代CAR的胞內(nèi)域在第一代的 CD3ζ基礎(chǔ)上引入了共刺激受體(CD28或4-1BB)的胞內(nèi)段,具有更強(qiáng)的T細(xì)胞增殖 能力和持久性,目前臨床上多使用第二代CAR,已獲批的CAR-T療法均采用第二代 CAR。據(jù)Nature Reviews Cancer數(shù)據(jù),諾華的Kymriah和Celgene的Abecma使用 4-1BB作為共刺激受體,Kite的Yescarta則使用CD28作為共刺激受體。第三代CAR 同時(shí)引入兩個(gè)共刺激受體進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的增殖和治療效果,第四代和第五 代CAR通過激活或增強(qiáng)下游基因的表達(dá)以增強(qiáng)治療效果。

CAR-T細(xì)胞的治療流程:從病人外周血中分離出T細(xì)胞是CAR-T治療的第一步,在體 外激活T細(xì)胞后,對其進(jìn)行基因修飾,使T細(xì)胞表達(dá)相應(yīng)的CAR結(jié)構(gòu),再在體外擴(kuò)增 培養(yǎng)至一定數(shù)量后,回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。CAR-T細(xì)胞將越過MHC呈遞機(jī)制,直接識別 并消滅腫瘤細(xì)胞。在整個(gè)治療流程中,對T細(xì)胞的基因修飾是CAR-T細(xì)胞治療的技術(shù) 核心,直接決定了CAR-T的靶向性和有效性;而短時(shí)間內(nèi)體外激活T細(xì)胞和擴(kuò)增 CAR-T細(xì)胞是對技術(shù)工藝挑戰(zhàn)最大的部分。

CAR-T治療中存在的兩個(gè)主要問題為針對于實(shí)體瘤的有效性和治療的安全性:盡管 CAR-T在血液腫瘤的治療中取得了很多突破性進(jìn)展,但是針對實(shí)體瘤的治療效果仍 然非常有限,因?yàn)閷?shí)體瘤的微環(huán)境復(fù)雜,導(dǎo)致回輸?shù)腃AR-T細(xì)胞很難到達(dá)實(shí)體瘤內(nèi) 部,限制了其療效的發(fā)揮。另外,細(xì)胞因子釋放綜合癥也會出現(xiàn)在CAR-T治療中, 這是由于大量激活的T細(xì)胞釋放過多的TNF-α,IFN-γ和IL-1、2、6、8等和炎癥相關(guān) 的細(xì)胞因子,使患者出現(xiàn)發(fā)燒、低血壓、呼吸衰竭等副作用,嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致患者 死亡。目前FDA已批準(zhǔn)5款CAR-T細(xì)胞療法,其中4款療法靶向CD19抗原,1款靶向 BCMA抗原,以上5款CAR-T療法均針對血液腫瘤,針對實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞療法仍 有很長的道路去走。

我國CAR-T療法研究進(jìn)展:我國CAR-T療法臨床試驗(yàn)的注冊數(shù)目已超越美國,成為 臨床研究數(shù)目最多的國家。目前國內(nèi)CAR-T療法的開發(fā)主要依賴于三種模式。

1)合作引進(jìn)開發(fā):包括已經(jīng)上市的阿吉倫塞注射液,由Kite Pharma與上海復(fù)星 醫(yī)藥的合資企業(yè)復(fù)星凱特生物科技有限公司開發(fā);以及瑞吉倫塞注射液由Juno Therapeutics與藥明康德的合資公司藥明巨諾開發(fā),引進(jìn)Juno的Breyanzi。

2)國內(nèi)企業(yè)自主開發(fā):代表公司南京傳奇生物自主研發(fā)的cilta-cel是一款靶向 BCMA的療法,有望于今年上市。

3)外企獨(dú)立開發(fā):諾華的CTL-019 (tisagenlecleucel)為國內(nèi)獨(dú)自開發(fā),目前正在 開展針對侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的III期臨床試驗(yàn)。

2021年6月我國批準(zhǔn)了首款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品阿吉倫塞注射液,復(fù)星凱特于2017 年引進(jìn)自Kite Pharma的Yescarta。阿吉倫塞注射液同樣靶向CD19,用于治療二線 或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤,包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)非特指型、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤(PMBCL)、高級別B細(xì)胞淋巴瘤 和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL。藥明巨諾的瑞吉倫塞位于第二梯隊(duì),于2020年6月申 報(bào)上市,預(yù)計(jì)近期將會獲批。據(jù)金斯瑞生物財(cái)報(bào)披露,傳奇生物的cilta-cel將在下半 年在中國遞交上市申請,并預(yù)計(jì)年底將在美國上市。

(四)基因編輯技術(shù)助力細(xì)胞與基因治療蓬勃發(fā)展

不同于已經(jīng)日趨成熟的病毒載體和細(xì)胞療法,基因編輯系統(tǒng)向臨床的轉(zhuǎn)化正處于早 期階段,目前尚無產(chǎn)品上市,但是多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,并且取得了不錯(cuò)的臨 床效果,預(yù)計(jì)基因編輯治療在未來十年將迎來更加快速的發(fā)展,也會逐步有產(chǎn)品陸 續(xù)上市;蚓庉嫷哪繕(biāo)在于破壞有害基因的表達(dá),修復(fù)突變基因。

1. ZFNs:臨床轉(zhuǎn)化和開發(fā)被壟斷的第一代基因編輯技術(shù)

ZFN技術(shù)發(fā)展于1996年,其目的基因特異性識別基于鋅指蛋白,DNA切割依賴于Fok I核酸內(nèi)切酶。每個(gè)鋅指蛋白可識別并結(jié)合一個(gè)特異的三聯(lián)體堿基,通過鋅指蛋白的 排列,可實(shí)現(xiàn)對DNA序列的靶向性。但是ZFN的研發(fā)成本相對較高,合成較為困難, 涉及到蛋白篩選體系,因此技術(shù)開發(fā)和臨床研究發(fā)展緩慢。Sangamo Therapeutics 具有ZFN的數(shù)個(gè)關(guān)鍵專利,幾乎壟斷了ZFN技術(shù)的所有臨床轉(zhuǎn)化和開發(fā)。

2. TALEN:臨床應(yīng)用發(fā)展較為滯后的第二代基因編輯技術(shù)

TALEN技術(shù)發(fā)展于2011年,工作原理與ZFN基本類似,DNA切割同樣依賴于Fok I 核酸內(nèi)切酶,但其目的基因特異性識別基于轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物,每兩個(gè)氨基酸組 合對應(yīng)一個(gè)特定的堿基。TALEN的識別技術(shù)相比較于ZFN設(shè)計(jì)更加簡便,操作更加 靈活,但其高昂的研發(fā)費(fèi)用仍然在一定程度上阻止了其發(fā)展。

3. CRISPR/Cas9:突破性的第三代基因編輯技術(shù)

2012年,基于細(xì)菌獲得性免疫系統(tǒng)的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)出現(xiàn)并運(yùn)用于哺乳 動物中。CRISPR/Cas9的sgRNA可與基因組上特定序列結(jié)合,招募Cas9核酸內(nèi)切 酶并產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂。作為目前最熱門最強(qiáng)大的基因編輯系統(tǒng),CRISPR/Cas9技 術(shù)由于其簡單快捷的設(shè)計(jì)和構(gòu)建方法、低廉的成本和較低的脫靶效率,被迅速運(yùn)用 于各類疾病的細(xì)胞與基因治療中,為其帶來了革命性的突破,在臨床上極具應(yīng)用潛 力。

2016 年 , 四 川 大 學(xué) 華 西醫(yī)院 為 國際上 首 個(gè) 開 展 CRISPR/Cas9 臨 床 研究(NCT02793856)的機(jī)構(gòu),利用基因編輯技術(shù)在T細(xì)胞中敲除PD-1基因治療非小細(xì) 胞肺癌。2019年,EDIT-101被FDA批準(zhǔn)用于Leber先天性黑蒙癥10型的臨床治療研 究中,這是第一個(gè)體內(nèi)開展的CRISPR/Cas9臨床試驗(yàn)。目前為止,在ClinicalTrials 有超過30個(gè)基于CRISPR/Cas9的細(xì)胞與基因治療臨床試驗(yàn)注冊,其中絕大多數(shù)為針 對腫瘤的臨床試驗(yàn),也有針對血液和眼部疾病的臨床試驗(yàn)。中國是目前為止基于 CRISPR/Cas9技術(shù)開展臨床試驗(yàn)最多的國家。

新型CRISPR/Cas9技術(shù):近幾年基因編輯技術(shù)不斷創(chuàng)新,更迭迅速,除了傳統(tǒng)的 CRISPR/Cas9技術(shù)以外,一些新型的基于CRISPR/Cas9的基因編輯技術(shù)也逐步出 現(xiàn),包括CRISPRi,CRISPRa,堿基編輯器和引導(dǎo)編輯等。這些新型編輯技術(shù)的出 現(xiàn),大大提高了CRISPR/Cas9的靈活性和精確性,對未來應(yīng)用提供了新的方向。

二、細(xì)胞與基因治療行業(yè)國外蓬勃發(fā)展,國內(nèi)乘勢追擊

根據(jù)和元生物招股說明書披露,全球細(xì)胞與基因治療市場規(guī)模呈現(xiàn)高速增長的態(tài)勢, 從2016年至2020年,全球市場規(guī)模從5040萬美元增長到20.75億美元,復(fù)合增長率 達(dá)71.2%,預(yù)計(jì)至2025年,細(xì)胞與基因治療市場規(guī)模將達(dá)到305.39億美元。2017年 以來,中國細(xì)胞與基因治療市場規(guī)模仍然較小,只在千萬級別,2017年至2020年市 場規(guī)模為1500萬人民幣增長至2380萬人民幣,復(fù)合增長率為12.2%。但隨著我國政 策的利好、臨床試驗(yàn)的廣泛開展和科研技術(shù)的逐步推進(jìn),預(yù)計(jì)2025年中國細(xì)胞與基 因治療市場規(guī)模將達(dá)到178.85億人民幣。

(一)細(xì)胞與基因治療臨床管線數(shù)目逐年上升,未來將迎來商業(yè)化熱潮

近幾年隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)步、相關(guān)政策的落地,細(xì)胞與基因治療發(fā)展態(tài)勢良好,臨 床試驗(yàn)的數(shù)目呈現(xiàn)逐年上升的趨勢,腫瘤的治療是這個(gè)領(lǐng)域的核心。細(xì)胞與基因治療臨床管線的數(shù)目在2020年達(dá)到了405個(gè),2017 年到2020年的年復(fù)合增長率達(dá)28%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了2012年到2017年的12%的水平。其 中大部分試驗(yàn)都集中在臨床I期和II期,只有少部分進(jìn)入了臨床III期,細(xì)胞與基因治療 正在從一個(gè)新興的治療形式逐漸走向成熟。

(二)資本熱情高漲,細(xì)胞與基因治療投融資及兼并收購火熱

近年來細(xì)胞與基因治療行業(yè)的蓬勃發(fā)展吸引了大量資本的流入,風(fēng)險(xiǎn)投資、私募股 權(quán)、IPO等異;馃。尤其是2017年FDA批準(zhǔn)Luxturna,Kymriah和Yescarta上市以 來,細(xì)胞與基因治療市場融資規(guī)模更是快速增長。據(jù)L.E.K.披露,細(xì)胞與基因治療融 資總額從2017年的約80億美元增長到2020年的約200億美金,大大促進(jìn)了細(xì)胞與基 因治療市場的發(fā)展。

2017年以來,細(xì)胞與基因治療合作開發(fā)和兼并收購數(shù)目顯著增多。據(jù)DealForma 數(shù)據(jù)庫披露,僅2020年就有24起合作開發(fā)項(xiàng)目,總計(jì)達(dá)112億美元的交易金額。其 中,Biogen與Sangamo以27.2億美金對價(jià)達(dá)成了神經(jīng)疾病基因療法開發(fā)的獨(dú)家合作;澳大利亞血制品藥企CSL Behring以20.5億美金與基因治療先驅(qū)uniQure就B型血友 病的開發(fā)達(dá)成協(xié)議。大型藥企與基因治療技術(shù)公司之間強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手合作開發(fā)的模式將 極大地加快細(xì)胞與基因治療藥物的開發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程。

2019年至2020年總共發(fā)生了9起兼并收購項(xiàng)目,總計(jì)達(dá)134億美金的交易金額。前有 Roche以43億美金收購基因療法領(lǐng)先企業(yè)Spark的全部產(chǎn)品和研發(fā)管線,后有Bayer 40億美金收購AAV基因療法領(lǐng)先公司AskBio,布局細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域。

基因療法市場前景廣闊,資本不斷涌入,大型藥企也通過收購、合作開發(fā)、自主研 究等形式踏足基因療法,為細(xì)胞與基因治療的發(fā)展提供持續(xù)動力,據(jù)McKinsey披露, 到2020年2月為止,全球Top 20藥企中已有16家布局細(xì)胞基因治療研發(fā)管線。

(三)中國細(xì)胞與基因治療加速布局,市場化進(jìn)程指日可待

中國細(xì)胞與基因治療萌芽略落后于美國,1991年開展了國際上第二個(gè)基因治療臨床 試驗(yàn),標(biāo)志著中國基因治療的開端,2003年我國率先批準(zhǔn)了世界上第一款基因治療 藥物“今又生”。我國細(xì)胞與基因治療行業(yè)經(jīng)過近30年的發(fā)展,已累計(jì)成立近500家細(xì) 胞與基因治療企業(yè)。這些企業(yè)聚焦在藥物研發(fā)領(lǐng)域,并不斷取得較大的突破。國內(nèi) 孕育了一批細(xì)胞與基因治療本土企業(yè),如針對腫瘤CAR-T治療的南京傳奇、科濟(jì)生 物、藝妙神州,深耕基因編輯療法的博雅輯因,溶瘤病毒治療領(lǐng)域領(lǐng)先的上海希元、 澳元和力等。這些企業(yè)在技術(shù)產(chǎn)品研究和臨床領(lǐng)域都取得較大進(jìn)步,也在不斷地加 速布局規(guī);a(chǎn),中國細(xì)胞與基因治療市場化進(jìn)程指日可待。

三、細(xì)胞與基因治療工藝化技術(shù)的壁壘和成本控制的關(guān)鍵

(一)細(xì)胞與基因治療 CDMO 行業(yè)主要底層工藝路線:質(zhì)粒、病毒載體和細(xì)胞工廠

細(xì)胞與基因治療CDMO能為研發(fā)公司提供從工藝開發(fā)、生產(chǎn)制造到商業(yè)化的端到端 全套服務(wù)。其上游主要涉及到試劑、耗材、儀器和設(shè)備的供應(yīng),下游為基于病毒載 體、CAR-T細(xì)胞等細(xì)胞與基因治療藥物研發(fā)公司。

不管是體內(nèi)基因治療還是體外基因治療,相關(guān)CDMO的底層技術(shù)工藝路線主要包含 三個(gè)方面:質(zhì)粒、病毒載體和細(xì)胞工廠。提升這三個(gè)方面的工藝開發(fā)技術(shù)、大規(guī)模 生產(chǎn)能力,從而更好地進(jìn)行質(zhì)量控制和成本控制對于CDMO公司的成功至關(guān)重要。

(二)質(zhì)粒:細(xì)胞與基因治療的關(guān)鍵起始物料和生產(chǎn)的主要成本來源

質(zhì)粒具有共價(jià)封閉的環(huán)狀結(jié)構(gòu),是獨(dú)立于宿主染色體進(jìn)行自主復(fù)制的核酸分子。質(zhì)粒常見于原核細(xì)菌和真菌中,典型的質(zhì)粒元件包括原核復(fù)制起點(diǎn)、抗性基因、多克 隆位點(diǎn)、啟動子、目的基因篩選標(biāo)記和目的基因,細(xì)菌質(zhì)粒是細(xì)胞與基因治療中最 常用的質(zhì)粒載體,用于大量擴(kuò)增DNA片段、進(jìn)行基因改造或者直接作為目的基因的 導(dǎo)入工具。

質(zhì)粒作為絕大部分細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的起始物料,其應(yīng)用場景非常廣泛。可作為 細(xì)胞與基因治療載體直接作用于人體,也可用作病毒載體生產(chǎn)的原料或者mRNA疫 苗生產(chǎn)的模版。盡管質(zhì)粒的工藝生產(chǎn)流程基本一致,但其不同的用途和在不同應(yīng)用 場景的質(zhì)量控制要求不同,決定了質(zhì)粒的生產(chǎn)規(guī)模和純度也是成本控制的關(guān)鍵。

質(zhì)粒工藝化生產(chǎn)流程包括逐級放大的菌體擴(kuò)增過程和下游純化過程,細(xì)胞與基因治 療中最常用的載體AAV和慢病毒的生產(chǎn)都需要質(zhì)粒作為起始材料,因此每年需要大 量符合質(zhì)量要求的質(zhì)粒來滿足下游細(xì)胞與基因治療的市場需求。質(zhì)粒生產(chǎn)工藝中面 臨的最大挑戰(zhàn)是大規(guī)模的生產(chǎn)放大和純化,即要維持高超螺旋結(jié)構(gòu)質(zhì)粒的比例,又 要保持高純度,以上兩點(diǎn)無論對于DNA疫苗還是對于下游病毒生產(chǎn)的效率與質(zhì)量 (如減少空殼率等)形成重大影響。

質(zhì)粒通常在大腸桿菌中發(fā)酵擴(kuò)增,提高大腸桿菌的生長密度可擴(kuò)大質(zhì)粒的產(chǎn)量。 細(xì)菌密度增加會帶來溶氧不足的問題,不僅會降低質(zhì)粒產(chǎn)量,還會導(dǎo)致質(zhì)粒質(zhì)量下 降,具有超螺旋構(gòu)象的質(zhì)粒含量減少,給下游純化工藝帶來困難,也會間接提高生 產(chǎn)成本。對大腸桿菌發(fā)酵過程中的溶氧量問題進(jìn)行優(yōu)化后,可使質(zhì)粒產(chǎn)量提高1至50 倍。

大腸桿菌的裂解包含化學(xué)方法(堿、洗滌劑、酶、滲透沖擊)和物理方法(加熱、 剪切、攪拌、超聲波和凍融),其中堿性裂解是最常用的方法。堿裂解步驟中,pH 的控制和適當(dāng)有效的混合是關(guān)鍵,需要在狹窄的pH范圍內(nèi)使基因組DNA發(fā)生不可逆 變性且質(zhì)粒雙鏈需要保持完整,大規(guī)模質(zhì)粒生產(chǎn)中,裂解過程往往工藝重復(fù)性差, 難以控制;該階段的質(zhì)粒對剪切力非常敏感,質(zhì)粒損失較大,超螺旋也容易丟失, 影響產(chǎn)量和質(zhì)量。

質(zhì)粒生產(chǎn)過程中常用層析法或色譜法進(jìn)行純化,不同開發(fā)階段和使用級別對質(zhì)粒的 質(zhì)量要求不同。質(zhì)粒純化的目的在于去除宿主DNA、RNA、蛋白和內(nèi)毒素以及非超 螺旋的質(zhì)粒變體,以滿足針對目標(biāo)產(chǎn)品的使用要求,純化過程的優(yōu)化可提高質(zhì)粒產(chǎn) 量、降低成本。質(zhì)粒作為細(xì)胞與基因治療藥品的生產(chǎn)原料,需要對其理化性質(zhì)進(jìn)行 鑒別,確保目的基因序列及整合無誤;作為關(guān)鍵原材料或終產(chǎn)品,需要對其功能進(jìn) 行鑒定和控制;為保證安全性,對內(nèi)毒素、雜菌污染和支原體殘留的鑒別和檢測的 周期往往約30天左右,決定著質(zhì)粒生產(chǎn)批次放行的周期;此外,質(zhì)粒因?yàn)闊o法終端 滅菌,因此需要全程在封閉且獨(dú)立的生產(chǎn)車間進(jìn)行,且要避免交叉污染,因此自動 化、封閉式的系統(tǒng)是未來趨勢。

當(dāng)使用高拷貝數(shù)質(zhì)粒、采用優(yōu)化的發(fā)酵工藝可獲得約1-2g/L的質(zhì)粒,但目前行業(yè)內(nèi)絕大部分公司的質(zhì)粒產(chǎn)量不到0.5g/L,工藝優(yōu)化的空間還非常廣闊。質(zhì)粒由于結(jié)構(gòu) 簡單,且理化性質(zhì)相似,因此構(gòu)建一個(gè)平臺化的生產(chǎn)和純化工藝相對簡單。質(zhì)粒生 產(chǎn)周期較短,上游發(fā)酵和下游純化罐裝工藝約需6天,但質(zhì)粒的質(zhì)量控制約需30天(主 要對支原體等檢測周期較長),質(zhì)粒生產(chǎn)的年產(chǎn)能可達(dá)100批次。

綜上,質(zhì)粒生產(chǎn)的工藝優(yōu)化對于提升質(zhì)粒的產(chǎn)量和質(zhì)量具有極大的意義,在大腸桿菌大規(guī)模發(fā)酵、質(zhì)粒的提取和純化工藝上,目前仍然具有非常廣闊的優(yōu)化空間。

(三)病毒載體:高昂的生產(chǎn)成本是細(xì)胞與基因治療商業(yè)化的痛點(diǎn)

1. AAV生產(chǎn)成本的關(guān)鍵在于質(zhì)粒和細(xì)胞培養(yǎng)體系

HEK293細(xì)胞/三質(zhì)粒系統(tǒng)是AAV生產(chǎn)的主流系統(tǒng):AAV生產(chǎn)系統(tǒng)包括HEK293細(xì)胞/ 三質(zhì)粒系統(tǒng)和依賴于昆蟲桿狀病毒、腺病毒、單純皰疹病毒或痘病毒的包裝系統(tǒng)。以HEK293細(xì)胞/三質(zhì)粒系統(tǒng)和昆蟲桿狀病毒系統(tǒng)最為常見,但由于昆蟲桿狀病毒系 統(tǒng)的單個(gè)細(xì)胞生產(chǎn)效率低、病毒活性低等特點(diǎn),目前業(yè)內(nèi)最主流的還是采用HEK293 細(xì)胞/三質(zhì)粒生產(chǎn)系統(tǒng)。

AAV載體生產(chǎn)成本的控制較為關(guān)鍵。據(jù)Nature Reviews Drug Discovery披露,目前 約有238個(gè)基于AAV的細(xì)胞與基因治療臨床試驗(yàn)正在開展,是臨床試驗(yàn)中使用最多的 病毒載體之一。AAV細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品價(jià)格高昂的主要原因在于其工業(yè)化生產(chǎn)的 多個(gè)方面未得到全面優(yōu)化,如何降低成本、擴(kuò)大商業(yè)化生產(chǎn)能力是AAV基因治療產(chǎn) 業(yè)化的最大難題。我們以AAV的生產(chǎn)工藝過程為基礎(chǔ),分析AAV載體生產(chǎn)過程中的 成本控制關(guān)鍵。

質(zhì)粒是AAV生產(chǎn)成本的主要來源:根據(jù)Polyplus公司披露,AAV載體生產(chǎn)過程中, 質(zhì)粒約占了生產(chǎn)成本的40-60%,除此以外,細(xì)胞和培養(yǎng)基以及血清約占生產(chǎn)成本的 20-30%。質(zhì)粒價(jià)格約為10-30萬美元/g,質(zhì)粒用量大約為1μg/106個(gè)細(xì)胞。對于病毒 載體生產(chǎn),每升生物反應(yīng)器大約平均需要0.5mg質(zhì)粒DNA進(jìn)行瞬時(shí)轉(zhuǎn)染細(xì)胞,各廠 家依據(jù)所用轉(zhuǎn)染試劑的不同,每升生物反應(yīng)器的質(zhì)粒需求量也有所差異。因此優(yōu)化 的質(zhì)粒生產(chǎn)工藝(提升產(chǎn)率與質(zhì)量)和減少下游質(zhì)粒的使用量(如開發(fā)效率高的轉(zhuǎn) 染試劑)能大幅降低AAV載體生產(chǎn)成本。

懸浮培養(yǎng)是AAV生產(chǎn)的未來趨勢:AAV的規(guī);a(chǎn)包括貼壁培養(yǎng)體系和懸浮培養(yǎng) 體系。傳統(tǒng)的貼壁培養(yǎng)工藝放大難、人力需求高且必須使用血清,達(dá)到的細(xì)胞密度 低,因而產(chǎn)量更低;微載體或片狀載體培養(yǎng)系統(tǒng)在提高細(xì)胞產(chǎn)量的同時(shí)還能大大減 少人力成本,但是最大的缺點(diǎn)在于高效轉(zhuǎn)染難;而懸浮細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)能更大程度滿 足臨床規(guī)模生產(chǎn),并且無血清懸浮培養(yǎng)能減少血清的使用,不僅能降低生產(chǎn)成本, 還能簡化下游純化技術(shù)(上游生產(chǎn)不需要添加血清)。然而,懸浮培養(yǎng)技術(shù)發(fā)展的 難點(diǎn)在于細(xì)胞易成團(tuán)并且馴化無血清懸浮細(xì)胞系的過程比較難,耗時(shí)長。然而,基 因治療方式從局部給藥拓展到系統(tǒng)性給藥過程中,基于AAV的基因治療藥物治療劑 量也將指數(shù)級增加,成本也相應(yīng)的大幅提升,因此開發(fā)生產(chǎn)成本更低的懸浮培養(yǎng)模 式代表著未來發(fā)展方向。

目前大部分公司正在從貼壁培養(yǎng)技術(shù)過渡到懸浮培養(yǎng)技術(shù),據(jù)CRB披露,約有65% 的公司正在建設(shè)或預(yù)計(jì)建設(shè)懸浮細(xì)胞病毒載體生產(chǎn)平臺。國內(nèi)宜明細(xì)胞的200L無血 清AAV制備平臺采用懸浮細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù),可制備包括rAAV2、rAAV5、rAAV8和rAAV9 等多種符合GMP的AAV血清型,病毒產(chǎn)量可高達(dá)1E14vg/L,細(xì)胞的密度可達(dá)1E7 cells/mL。

Pall公司Emmanuelle Cameau等人于2019年在Cell & Gene Therapy Insights上對 不同培養(yǎng)體系下AAV生產(chǎn)成本進(jìn)行了拆分,懸浮培養(yǎng)體系單劑量的生產(chǎn)成本為 11953美元,相比細(xì)胞工廠的成本15152美金,降低了20%,質(zhì)粒DNA是生產(chǎn)成本的 主要來源之一,成本占比約38%;采用Pall的iCELLis固定床生物反應(yīng)器,能提高細(xì) 胞濃度和轉(zhuǎn)染效率,大大減少質(zhì)粒用量,因此進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本,單個(gè)劑量的 AAV生產(chǎn)成本僅7723美金至9654美金,質(zhì)粒成本占比降低至20%以下。綜上,對培 養(yǎng)體系的優(yōu)化對于AAV生產(chǎn)成本的降低至關(guān)重要,培養(yǎng)體系的優(yōu)化方向主要在于增 加細(xì)胞培養(yǎng)密度、減少質(zhì)粒用量并提高轉(zhuǎn)染效率。

高質(zhì)量的轉(zhuǎn)染試劑是AAV生產(chǎn)的核心要素,決定了質(zhì)粒用量、病毒得率和純度:轉(zhuǎn) 染試劑在很大程度上決定了質(zhì)粒的用量、病毒得率和純度。大規(guī)模生產(chǎn)上常用的轉(zhuǎn) 染方式有兩種,磷酸鈣轉(zhuǎn)染法和PEI轉(zhuǎn)染法(聚乙烯亞胺),賽默飛的LIPO 2000(一 種脂質(zhì)體)轉(zhuǎn)染效率最高,然而價(jià)格昂貴,大規(guī)模生產(chǎn)中使用較少。磷酸鈣轉(zhuǎn)染的 優(yōu)點(diǎn)為價(jià)格便宜,但缺點(diǎn)為效率非常低,并且誤差很大,很難達(dá)到工藝的一致性, 因此難以用于臨床級病毒載體的生產(chǎn)。目前主流的方式為PEI轉(zhuǎn)染法,PEI為陽離子 聚合物,可以與帶有負(fù)電荷的核酸結(jié)合從而形成復(fù)合體通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞中, 成本相對較適中。

PEI決定了達(dá)到高轉(zhuǎn)染效率時(shí)所需的質(zhì)粒用量。據(jù)轉(zhuǎn)染試劑供應(yīng)商Polyplus數(shù)據(jù)顯示, PEI轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞時(shí)所需質(zhì)粒用量約為1~2.5 μg/106個(gè)細(xì)胞,這決定了病毒生產(chǎn) 時(shí)需要大量的質(zhì)粒。因此對于PEI的優(yōu)化可以減少質(zhì)粒用量、提供病毒生產(chǎn)效率,從 而降低成本。Polyplus的FectoVIR-AAV轉(zhuǎn)染體系使用PEI轉(zhuǎn)染后,使病毒生產(chǎn)中的 空殼率有效降低,病毒產(chǎn)量實(shí)現(xiàn)提升2至10倍,并且病毒的感染能力也大大提升,同 時(shí)質(zhì)粒的用量能減少1/3,使得單個(gè)批次的生產(chǎn)成本得到大幅降低。

AAV生產(chǎn)下游工藝復(fù)雜,整體回收率低:AAV病毒載體生產(chǎn)的下游工藝包括細(xì)胞裂 解、澄清、核酸酶處理、超濾、色譜柱純化、超濾濃縮、除菌過濾及罐裝等,涉及 的工藝復(fù)雜。由于AAV常用于在體的基因治療,因此對純度和濃度的要求都非常高。

下游需要有較強(qiáng)的純化能力,用于去除工藝相關(guān)雜質(zhì)和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì),特別是空殼 病毒。工藝相關(guān)雜質(zhì)如細(xì)胞基質(zhì)、細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵培養(yǎng)基組分等的去除相對容易, 可采用核酸酶、超濾和親和層析的方式去除;而產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)如空殼病毒、聚集體 和降解產(chǎn)物等較難去除,特別是空殼病毒,其在患者體內(nèi)不僅會競爭細(xì)胞表面有限 的受體,而且還有引起過度免疫反應(yīng)的隱患。由于當(dāng)將它們輸注給患者時(shí),一方面 會競爭細(xì)胞表面有限的受體數(shù)量;另一方面對基因治療無益處,還有可能引起副反 應(yīng)。由于空殼病毒和完整病毒僅等電點(diǎn)存在細(xì)微差異,因此分離困難,通過高分辨 率陰離子交換樹脂可以降低空殼比。

為了得到最佳收率和分離效率,不同的AAV血清型需要設(shè)計(jì)不同的層析方案。原因 在于AAV血清型與陰離子交換填充的結(jié)合特性不同,Benjamin Adams等在 Biotechnology Bioengineering對AAV的精制層析進(jìn)行了研究,指出AAV5需要在偏 酸性條件下才能有效地與陰離子交換填料結(jié)合,而AAV8則在偏堿性條件下最佳。所以工藝上難以針對AAV設(shè)計(jì)一個(gè)平臺化的通用純化方法,從而增加了生產(chǎn)成本。

為了達(dá)到治療所用的AAV濃度,原液產(chǎn)物通常需要濃縮100倍至10000倍,下游純化 也會有部分損失,因此對GMP設(shè)備提出了較大的挑戰(zhàn)。上游工藝獲得的病毒約為 1E4-5E5vg/細(xì)胞的載體滴度,粗收獲液中的單位體積滴度約為1E10-2E11vg/mL, 而AAV的臨床給藥范圍通常為1E12vg/kg/mL-1E14vg/kg/mL,因此產(chǎn)物需要濃縮達(dá) 100倍至10000倍。AAV的下游整體回收率僅30-40%,還存在很大的優(yōu)化空間,提 升下游回收率可大幅增加產(chǎn)量,控制生產(chǎn)成本。

系統(tǒng)性給藥方式對AAV的需求量增加,成本更會成為商業(yè)化的一大痛點(diǎn)。根據(jù)Nature Reviews Drug Discovery的數(shù)據(jù)顯示,從局部眼睛的用藥到肌肉、血液等大范圍、 系統(tǒng)性的用藥,其所需病毒載量呈現(xiàn)10至10000倍增長,局部給藥與系統(tǒng)給藥劑量 具有數(shù)量級的差異。從支付端來說,直接導(dǎo)致了大范圍系統(tǒng)性給藥的價(jià)格的大幅提 高,例如針對眼部疾病的Luxturna售價(jià)為85萬美金,而肌肉給藥的Zolgensma售價(jià) 達(dá)210萬美金;從成本端來說,未來針對系統(tǒng)性給藥的治療方式,成本和難以滿足的 需求更會成為商業(yè)化的一大痛點(diǎn)。

總的來說,作為目前臨床試驗(yàn)使用最多的病毒載體,AAV的生產(chǎn)成本控制至關(guān)重要, 不僅能降低上游CDMO企業(yè)的成本,還能使終端產(chǎn)品價(jià)格降低,提升病人用藥的可 及性。AAV基因治療產(chǎn)品高昂成本的降低可以從優(yōu)化培養(yǎng)體系、提高質(zhì)粒轉(zhuǎn)染效率、 提升下游回收工藝和構(gòu)建通用的AAV純化平臺等方面入手,注重布局以上工藝體系 的細(xì)胞與基因治療CDMO企業(yè),必將在行業(yè)中占據(jù)優(yōu)勢地位。

2. 慢病毒載體的純化是生產(chǎn)工藝中的最大瓶頸

慢病毒載體能整合進(jìn)宿主細(xì)胞基因組和不具有組織特異性的特點(diǎn),使慢病毒載體被 廣泛用于體外細(xì)胞基因治療中。CAR-T、UCAR-T、CAR-NK和干細(xì)胞產(chǎn)品主要使用 慢病毒載體。目前常用的第三代慢病毒載體系統(tǒng)由四質(zhì)粒構(gòu)成,其中三個(gè)質(zhì)粒為標(biāo) 準(zhǔn)化的質(zhì)粒,另一個(gè)包含目的基因的載體質(zhì)粒為個(gè)性化的質(zhì)粒,同AAV一樣,質(zhì)粒 也是慢病毒載體生產(chǎn)的一個(gè)重要成本來源。第三代載體系統(tǒng)增加了兩個(gè)安全特性, 一是構(gòu)建自失活的慢病毒載體,二是用異源啟動子序列代替Tat基因,更加安全。

懸浮無血清培養(yǎng)逐漸替代貼壁培養(yǎng)體系:慢病毒的懸浮無血清培養(yǎng)已逐步替代傳統(tǒng) 的貼壁培養(yǎng)模式,慢病毒貼壁培養(yǎng)的制備需要使用大量進(jìn)口血清,而這些進(jìn)口血清 價(jià)格高昂,是成本中不可忽略的因素,慢病毒懸浮無血清培養(yǎng)可以極大地降低生產(chǎn) 成本。另外,貼壁培養(yǎng)中,Cell stack替代細(xì)胞工廠也是一個(gè)趨勢。

慢病毒載體理化性質(zhì)不穩(wěn)定,活性易喪失,回收率低,下游純化工藝是關(guān)鍵:慢病 毒載體的上游工藝難以產(chǎn)生差異化,最大的挑戰(zhàn)在于慢病毒載體的純化過程。慢病 毒載體由于具有包膜結(jié)構(gòu),理化性質(zhì)不穩(wěn)定,對剪切力敏感,因此下游工藝中的回 收率較低,通常只有10%左右,優(yōu)化后的回收率大概為30-40%,滴度大約為 106 -108TU/mL,因此對下游純化工藝的開發(fā)和優(yōu)化是慢病毒規(guī)模化生產(chǎn)的瓶頸和關(guān) 鍵。

慢病毒載體生產(chǎn)成本測算: 根 據(jù) Ruxandra-Maria Comisel 等 在 Biochemical Engineering Journal中對五種不同細(xì)胞培養(yǎng)體系下慢病毒載體的生產(chǎn)成本(GOG) 進(jìn)行了測算(基于模型假設(shè)),并且基于此對慢病毒載體的生產(chǎn)成本進(jìn)行拆分,細(xì) 胞培養(yǎng)體系為10層細(xì)胞工廠(CF10)、中空纖維生物反應(yīng)器(HF)、固定床生物 反應(yīng)器(FB)、微載體搖擺式生物反應(yīng)器(RMmc)和懸浮培養(yǎng)下的一次性攪拌槽 式生物反應(yīng)器(SUB(STR))。

不同培養(yǎng)體系下成本測算:SUB、RM和FB可獲得最大程度的規(guī)模效應(yīng),隨著規(guī)模 放大到生產(chǎn)10,000劑量,每劑量的慢病毒生產(chǎn)成本可低至1200美金;CF10和HF難以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化效應(yīng),每劑量的生產(chǎn)成本分別約38000美金和9300美金。因此,懸浮 培養(yǎng)、固定床生物反應(yīng)器和微載體對于規(guī);a(chǎn)慢病毒載體最為經(jīng)濟(jì),可有效降 低生產(chǎn)成本。

慢病毒生產(chǎn)成本拆分:假設(shè)慢病毒的年產(chǎn)量為1000劑/年,HF和CF10的上游一次性 耗材的成本占比達(dá)82%和34%,是生產(chǎn)成本的主要來源;而在規(guī)模化培養(yǎng)體系如 RMmc600、SUB500和FB333下,質(zhì)粒和轉(zhuǎn)染試劑花費(fèi)是生產(chǎn)成本的主要來源,占 比約46%、41%和36%。綜上,慢病毒載體生產(chǎn)成本主要來自上游一次性耗材和質(zhì) 粒轉(zhuǎn)染體系,發(fā)展規(guī);a(chǎn)、開發(fā)不依賴轉(zhuǎn)染系統(tǒng)的穩(wěn)定細(xì)胞培養(yǎng)體系是降低成 本的關(guān)鍵所在。

總的來說,慢病毒載體由于理化性質(zhì)不穩(wěn)定,回收率低,對下游純化工藝的開發(fā)和 優(yōu)化是慢病毒規(guī)模化生產(chǎn)的瓶頸和關(guān)鍵。此外,慢病毒載體生產(chǎn)成本主要來自上游 一次性耗材和質(zhì)粒轉(zhuǎn)染體系,發(fā)展規(guī);a(chǎn)、開發(fā)不依賴轉(zhuǎn)染系統(tǒng)的穩(wěn)定細(xì)胞培養(yǎng)體系是降低成本的關(guān)鍵所在。

3. 逆轉(zhuǎn)錄病毒載體生產(chǎn)技術(shù)門檻高,成本相對更低,轉(zhuǎn)染效率更高

逆轉(zhuǎn)錄病毒載體生產(chǎn)技術(shù)門檻高,需要一定的技術(shù)積累,但其發(fā)展比較早,因此工 藝生產(chǎn)相對更加完善。逆轉(zhuǎn)錄病毒能通過穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系進(jìn)行生產(chǎn),因此產(chǎn)品質(zhì)量相比 慢病毒載體更加穩(wěn)定,工藝放大容易,單個(gè)批次生產(chǎn)的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體可供500名病 人進(jìn)行細(xì)胞治療。Kite和Brammer公司均采用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體技術(shù)進(jìn)行基因治療研 究,Kite的Yescarta以PG13-CD19-H3穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系為起始物料。

逆轉(zhuǎn)錄病毒的成本更低:相比于慢病毒載體,逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的成本低10倍以上。Novartis的Kymriah采用慢病毒載體進(jìn)行制備,定價(jià)為47.5萬美元,Kite的Yescarta 采用逆轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)行制備,定價(jià)為37.3萬美元,相較于Kymriah降低了約21.5%。原 因在于慢病毒載體的生產(chǎn)需要毫克級別的質(zhì)粒進(jìn)行轉(zhuǎn)染,而逆轉(zhuǎn)錄病毒載體僅需微 克級別的質(zhì)粒,在大規(guī)模生產(chǎn)上大大節(jié)約了成本。

逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染效率更高:逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染效率高,應(yīng)用于細(xì)胞治療時(shí)相對于 慢病毒來說,CAR的陽性率也更高,因此盡管逆轉(zhuǎn)錄病毒的生產(chǎn)工藝門檻高,但從 長遠(yuǎn)的應(yīng)用和效益來看,逆病毒載體仍然具有很大的優(yōu)勢。

逆轉(zhuǎn)錄病毒的插入毒性是其臨床應(yīng)用發(fā)展的障礙。早期的體外細(xì)胞與基因治療多采 用γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒作為遞送載體,直到在治療一項(xiàng)X連鎖的重癥聯(lián)合免疫缺陷病的臨床 試驗(yàn)中,γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒在9位受試者中造成了4位受試者發(fā)生了T淋巴細(xì)胞白血病的嚴(yán) 重副反應(yīng),γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒的安全性再次受到質(zhì)疑,慢病毒載體的臨床使用逐漸增多。盡管兩種載體都能插入到基因組中,但γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體更傾向于整合到轉(zhuǎn)錄起始 位點(diǎn)附近,更容易具有致癌風(fēng)險(xiǎn),加上逆轉(zhuǎn)錄病毒只能感染分裂中的細(xì)胞,制約了 其臨床應(yīng)用的發(fā)展。

4. 腺病毒載體生產(chǎn)工藝相對成熟,成本低廉

腺病毒載體被廣泛用于溶瘤病毒、腺病毒載體疫苗等,重組腺病毒載體包括二型或 五型,以五型最為常用。目前常用的腺病毒包裝體系為AdEasy和AdMAX,均通過 穿梭載體將目的基因重組到腺病毒骨架上。由于與腺病毒早期轉(zhuǎn)錄復(fù)制相關(guān)基因E1 和E3在包裝系統(tǒng)是缺陷的(E3基因?yàn)椴《井a(chǎn)生非必須基因),因此腺病毒的包裝需 要表達(dá)E1的細(xì)胞系,生產(chǎn)中常用穩(wěn)定表達(dá)E1基因的HEK293細(xì)胞作為腺病毒包裝系 統(tǒng)。腺病毒載體的構(gòu)建技術(shù)相對更加成熟,并且可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模懸浮細(xì)胞培養(yǎng),因 此生產(chǎn)成本相對低廉。

由于腺病毒可以通過病毒毒液感染細(xì)胞的方式來擴(kuò)大病毒產(chǎn)量,因此相比于需要使用大量pDNA的AAV、慢病毒等病毒載體的生產(chǎn),其成本非常低。

(四)細(xì)胞工廠:病毒載體和勞動力是 CAR-T 細(xì)胞療法的成本所在

CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)包括三個(gè)環(huán)節(jié):病毒載體生產(chǎn)、T細(xì)胞分離和激活及CAR-T細(xì)胞擴(kuò) 增,主要流程包括采集和分離病人的 T細(xì)胞;在體外進(jìn)行T激活,可通過 Anti-CD3/CD28單抗及IL-2激活,或者Anti CD3/CD28單抗偶聯(lián)磁珠激活;病毒載體 生產(chǎn),病毒載體主要包括慢病毒載體和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,目前兩種載體都有使用;CAR轉(zhuǎn)染,病毒載體的轉(zhuǎn)染效率對于CAR的陽性率非常重要,轉(zhuǎn)染效率依賴于病毒 狀態(tài)、T細(xì)胞狀態(tài)、病毒和T細(xì)胞的相互作用和轉(zhuǎn)染后細(xì)胞的生長狀態(tài);CAR-T擴(kuò)增 等。

自體CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品面臨諸多挑戰(zhàn):自體CAR-T細(xì)胞由于其起始物料一部分來 源于病人本身,因此其生產(chǎn)過程面臨諸多挑戰(zhàn)。CAR-T的開發(fā)周期短,放行檢測時(shí) 間短,約15-21天需要生產(chǎn)出一批CAR-T細(xì)胞,從病人到病人的治療流程Kymriah® (Novartis)約需要21天,Kite Pharma約需17天,生產(chǎn)周期越短,越有利于為重癥患 者爭取寶貴的治療窗口。病人具有多樣性的特征,患者的疾病狀態(tài)和細(xì)胞狀態(tài)不盡 相同,對于同樣的工藝,其治療之后的反應(yīng)不同,因此難以評估治療效果和工藝一 致性,同種異體CAR-T細(xì)胞療法(UCAR-T)的開發(fā)有望解決這一難題。工藝過程 控制的難度相對較高,CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)的另一個(gè)特點(diǎn)為每批次的生產(chǎn)對應(yīng)一位病人, 一次治療約需要陽性CAR-T細(xì)胞300-500X106個(gè),對于單次生產(chǎn)來看,其工藝控制 難度相對較高,需要具備專業(yè)知識的人員操作。

CAR-T細(xì)胞療法成本測算:自體細(xì)胞CAR-T療法的價(jià)格居高不下的原因除了其在目 標(biāo)市場良好的治愈潛能外,還在于高昂的制造成本、專業(yè)的基礎(chǔ)設(shè)備和人力成本。同種異體細(xì)胞治療的制造過程與傳統(tǒng)生物制劑類似,可以建立一個(gè)主細(xì)胞庫,并使 用可放大的技術(shù)進(jìn)行規(guī)模生產(chǎn);而自體細(xì)胞療法是一種完全不同的制造模式, Adriana G Lopes等人對自體細(xì)胞療法的成本進(jìn)行了測算。

該測算下的主要假設(shè):以自體細(xì)胞CD19 CAR-T療法為背景,假設(shè)細(xì)胞濃度為2×1010 cells/L,慢病毒載體的價(jià)格為$300/批次(根據(jù)模型假設(shè),實(shí)際價(jià)格可能更高)。

自體CD19 CAR-T細(xì)胞療法成本測算:半自動化生產(chǎn)可以實(shí)現(xiàn)每批次(每位病人) 最低的CoGs,達(dá)到$83k,而全自動化的CoGs最高,達(dá)到$118k,手動化生產(chǎn)的CoGs 介于兩者之間,為$85k。全自動化生產(chǎn)費(fèi)用最高的原因在于,盡管全自動化使勞動力需求減少,但是由于全自動化目前的年生產(chǎn)批次更少,所以每批次的勞動力成本 反而更高,導(dǎo)致總成本有所增加,可通過在生產(chǎn)線中添加并行工作自動化設(shè)備的數(shù) 量來突破這一瓶頸。

原材料和勞動力是CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)中最大的成本驅(qū)動因素,分別占比39-50%和 32-36%。原材料成本可進(jìn)一步分解為直接性原材料,培養(yǎng)基和緩沖液及QC,CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)過程中,QC和直接性原材料成本占了主要部分。

總的來說,勞動力和病毒載體占據(jù)CAR-T細(xì)胞療法成本的主要部分,病毒載體和質(zhì) 粒是CAR-T生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵物料。

四、細(xì)胞與基因治療 CDMO 行業(yè):有望率先獲益,迎來高速發(fā)展期

細(xì)胞與基因治療已經(jīng)成為全球最具發(fā)展?jié)摿Φ尼t(yī)藥領(lǐng)域之一,特別是2017年 Kymriah、Luxturna、Zolgensma等產(chǎn)品的獲批,更是將這一領(lǐng)域推向了發(fā)展的熱潮。但是細(xì)胞與基因治療由于技術(shù)機(jī)制復(fù)雜、工藝開發(fā)難度大門檻高、法律法規(guī)監(jiān)管嚴(yán) 苛、產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)和平臺技術(shù)不足等因素,使得細(xì)胞與基因治療行業(yè)對CRO/CDMO的 需求相比傳統(tǒng)制藥更高,這一行業(yè)特點(diǎn)加速了細(xì)胞與基因治療CDMO的快速崛起。

(一)細(xì)胞與基因治療 CRO/CDMO 行業(yè)發(fā)展迎來黃金時(shí)期

據(jù)弗若斯特沙利文披露,全球細(xì)胞與基因治療CRO市場規(guī)模從2016年的3.96億美元 增長至2020年7.05億美元,年復(fù)合增長率為15.5%,預(yù)計(jì)2025年市場規(guī)模將達(dá)到17.41億美元。中國細(xì)胞與基因治療CRO市場規(guī)模從2016年的1.7億人民幣增長至 2020年的3.1億人民幣,預(yù)計(jì)2025年市場規(guī)模將達(dá)到12億人民幣。

全球細(xì)胞與基因治療CDMO行業(yè)市場規(guī)模從2016年的7.67億美元增長至2020年的 17.19億美元,年復(fù)合增長率為22.4%。預(yù)計(jì)2025年市場規(guī)模將達(dá)到78.66億美元, 2020年至2025年的年復(fù)合增長率預(yù)計(jì)將達(dá)到35.5%。中國細(xì)胞與基因治療CDMO行 業(yè)從2018年至2022年,市場規(guī)模由8.7億人民幣預(yù)計(jì)將增長至32.6億人民幣,預(yù)計(jì) 2027年市場規(guī)模將達(dá)到197.4億人民幣。細(xì)胞與基因治療CDMO行業(yè)發(fā)展將迎來黃 金時(shí)期,未來預(yù)計(jì)將有更多公司通過并購或者擴(kuò)張布局這一領(lǐng)域。

據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計(jì),傳統(tǒng)生物制劑的外包滲透率為35%,而細(xì)胞與基因治療外包滲 透率高達(dá)65%,這一切得益于CDMO公司契合細(xì)胞與基因治療特點(diǎn)的商業(yè)模式。細(xì) 胞與基因治療具有以下特點(diǎn):

1)基礎(chǔ)研究和技術(shù)孵化往往源自高校、科研院所和 醫(yī)療機(jī)構(gòu),盡管其在基因功能研究、基因編輯技術(shù)和疾病模型等方面具有扎實(shí)的背 景,但對產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化知之甚少,因此CDMO一體化端到端的服務(wù)成為了細(xì)胞與 基因治療藥物研發(fā)的加速劑,為科研機(jī)構(gòu)所依賴;

2)細(xì)胞與基因治療的主要參與 者多為初創(chuàng)型技術(shù)公司,盡管近幾年大型藥企也紛紛布局這一領(lǐng)域,但作為高壁壘 行業(yè),細(xì)胞與基因治療的工藝化難度大、生產(chǎn)成本高,初創(chuàng)企業(yè)難以對細(xì)胞與基因治療工藝和生產(chǎn)平臺布局,因此依賴于CDMO專業(yè)的服務(wù)以降低藥物研發(fā)成本,提 高公司研發(fā)效率。

(二)細(xì)胞與基因治療 CDMO 行業(yè)增長動力顯著

細(xì)胞與基因治療藥物研發(fā)投入增多,研發(fā)進(jìn)程加快。近年來不管是政府還是資本對 細(xì)胞與基因治療的熱情高漲,不管是基礎(chǔ)研究還是臨床開發(fā),資金和資本流入明顯 增多。另一方面,臨床審批和藥物上市時(shí)間縮短,流程加快,對細(xì)胞與基因治療的 發(fā)展起到了重要的推動作用。臨床前研究和臨床研究增多,臨床研究的增多必將帶 來后期藥物上市和生產(chǎn)需求的增多,未來CDMO行業(yè)預(yù)計(jì)將會迎來爆發(fā)式增長。

據(jù)Molecular Therapy: Methods & Clinical Development的數(shù)據(jù)顯示,自2017年以來, 遞交IND申請的細(xì)胞與基因治療項(xiàng)目加速增長。近三個(gè)世紀(jì)的發(fā)展也讓細(xì)胞與基因和 治療臨床推動更加順利,1988年至1998年的IND申請撤回率為97%,平均延續(xù)時(shí)間 為8.6年;1999年至2008年的撤回率為67%,平均延續(xù)時(shí)間為7.5年;而2009年至2019 年的撤回率為13%。IND數(shù)量的增多、研發(fā)速度的加快預(yù)示著細(xì)胞與基因治療商業(yè)化 已開啟,CDMO行業(yè)將引來兌現(xiàn)期。

細(xì)胞與基因治療研發(fā)成本高,大型制藥公司和中小型科技公司利用專業(yè)的外包團(tuán)隊(duì)降低成本。細(xì)胞與基因治療藥物的生產(chǎn)專業(yè)化和技術(shù)化水平高,平臺的搭建需要一 定的固定成本的投入,考慮到細(xì)胞與基因治療研發(fā)機(jī)構(gòu)多為初創(chuàng)公司或大型制藥公 司,尚未積累足夠的工藝開發(fā)經(jīng)驗(yàn),同時(shí)沒有配套的平臺和廠房,借助CDMO從臨 床前工藝開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化生產(chǎn)服務(wù),可控制研發(fā)投入。

CDMO在細(xì)胞與基因治療的滲透率能達(dá)到75%的一個(gè)主要考 量在于54%的細(xì)胞與基因治療企業(yè)缺乏GMP級細(xì)胞與基因治療產(chǎn)能,以及18%的公 司主要從成本角度出發(fā)選擇外包給CDMO公司。

藥品上市許可人制度(MAH)優(yōu)化市場結(jié)構(gòu),促進(jìn)CDMO行業(yè)發(fā)展。藥品上市許可 人制度的正式實(shí)施,使藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)對CDMO的需求得到進(jìn)一步釋放,CDMO企業(yè) 加快對病毒載體和CAR-T等細(xì)胞與基因治療生產(chǎn)的布局,目前中國有超過20家細(xì)胞 與基因治療CDMO企業(yè),與細(xì)胞與基因治療企業(yè)布局相適應(yīng)。

細(xì)胞與基因治療產(chǎn)能瓶頸迫切需要解決。目前市場上能夠大規(guī)模生產(chǎn)質(zhì)粒DNA和病 毒載體的CDMO公司相對較少,限制了細(xì)胞與基因治療產(chǎn)能。大多數(shù)具備生產(chǎn)能力 的CDMO公司都處于供不應(yīng)求的狀態(tài),導(dǎo)致生物制藥公司需要等待較長時(shí)間,據(jù) L.E.K.統(tǒng)計(jì),細(xì)胞與基因治療CDMO平均等待時(shí)間約16個(gè)月,成為細(xì)胞與基因治療 行業(yè)的痛點(diǎn)。另外保守估計(jì)未來5年,細(xì)胞與基因治療增長的管線和藥物上市會讓接 受細(xì)胞與基因治療的患者數(shù)量增長20%-25%,產(chǎn)能瓶頸將進(jìn)一步加劇。

針對細(xì)胞與基因治療產(chǎn)能不足的情況,各大藥企和CDMO公司也正在積極布局進(jìn)行 產(chǎn)能擴(kuò)張,試圖打破細(xì)胞與基因治療產(chǎn)能瓶頸。盡管如此,據(jù)Roots Analysis分析, 細(xì)胞與基因治療載體產(chǎn)能至少需要增加1-2個(gè)數(shù)量級未來才能滿足產(chǎn)品需求,未來 CDMO產(chǎn)能建設(shè)仍有較大空間。

(三)中國 CDMO 市場具有成本和制度優(yōu)勢

外包服務(wù)向具有成本優(yōu)勢的新興市場轉(zhuǎn)移:據(jù)Informa數(shù)據(jù)披露,美國和歐洲的 CDMO市場份額從2011年的43.8%和29.1%下降至2017年的41.4%和24.7%,與此 同時(shí),中國和印度的CDMO市場份額從2011年的5.9%和5.6%上升至8.9%和7.3%。

成本優(yōu)勢、勞動力優(yōu)勢和工程師紅利是促進(jìn)CDMO業(yè)務(wù)向國內(nèi)新興市場轉(zhuǎn)移的主要 因素,未來幾年有望進(jìn)一步向國內(nèi)傾斜。據(jù)弗若斯特沙利文分析披露,2020年至2025 年細(xì)胞與基因治療CMO/CDMO復(fù)合年增長率為34.0%,而其中中國的增長最為快速, 符合年增長率為51.1%,美國和歐洲CMO/CDMO的復(fù)合年增長率為35.4%和30.6%。新冠疫情所帶來的供需缺口也有望進(jìn)一步加速CDMO向國內(nèi)轉(zhuǎn)移。

政策利好促進(jìn)中國CDMO市場的蓬勃發(fā)展:2018年6月國家發(fā)改委聯(lián)合工信部、國 家衛(wèi)健委、國家藥監(jiān)局頒布了《關(guān)于組織實(shí)施生物醫(yī)藥合同研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)平臺建 設(shè)專項(xiàng)的通知》,提出了重點(diǎn)推動高水平、綜合性的醫(yī)藥外包服務(wù)平臺,推動優(yōu)勢 企業(yè)建立健全的外包服務(wù)體系。藥品上市許可持有人制度促使藥物研發(fā)和生產(chǎn)分離, 進(jìn)一步促進(jìn)了我國CDMO的發(fā)展。另外,創(chuàng)新藥優(yōu)先評審制度、醫(yī)?刭M(fèi)制度等也 增加了醫(yī)藥外包服務(wù)的需求。

五、國內(nèi)代表公司

(一)金斯瑞蓬勃生物:中國最大的質(zhì)粒 CDMO 供應(yīng)商

金斯瑞蓬勃生物成立于2020年,是南京金斯瑞生物科技有限公司旗下的CDMO公司, 前身為金斯瑞生物藥CDMO事業(yè)部,其一站式生物藥研發(fā)生產(chǎn)平臺包含抗體藥開發(fā) 解決方案與基因細(xì)胞治療整體解決方案。

金斯瑞蓬勃生物的基因和細(xì)胞治療CDMO平臺能夠提供包括質(zhì)粒、慢病毒載體和 AAV的從臨床前研究,IND申報(bào),臨床試驗(yàn)階段到商業(yè)化生產(chǎn)的一站式服務(wù)。公司具 有豐富的質(zhì)粒生產(chǎn)和工藝開發(fā)經(jīng)驗(yàn),是中國目前最大的質(zhì)粒CDMO供應(yīng)商。其病毒 載體平臺的核心技術(shù)包括懸浮細(xì)胞系PowerSTM-293T生產(chǎn)慢病毒載體,三質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染HEK 293細(xì)胞和懸浮培養(yǎng)生產(chǎn)AAV載體。

根據(jù)金斯瑞生物科技2020年年報(bào),2020年金斯瑞生物科技營業(yè)收入為3.91億美元, 同比增長42.9%,其中細(xì)胞與基因治療CDMO業(yè)務(wù)增速亮眼,收入為620萬美元,同 比增長148.0%。2020年細(xì)胞與基因治療CDMO業(yè)務(wù)新增29個(gè)臨床前項(xiàng)目,14個(gè)CMC 項(xiàng)目和14個(gè)臨床項(xiàng)目,并且其業(yè)務(wù)涵蓋了中國所有mRNA疫苗研發(fā)公司。過去兩年 時(shí)間,金斯瑞蓬勃生物與香雪生命科學(xué)技術(shù)有限公司建立深度合作,針對實(shí)體瘤治 療的TCR-T治療方案TAEST16001注射液的臨床申報(bào)、臨床級和GMP級質(zhì)粒和慢病 毒載體的工藝開發(fā)和生產(chǎn)。目前金斯瑞蓬勃生物已成功助力香雪精準(zhǔn)在中美兩地順 利獲得臨床批件。

此外,公司還與蘇州艾博生物科技、斯維生物和珠海麗凡達(dá)生物有限公司等合作, 為mRNA新冠疫苗提供GMP級別質(zhì)粒,用于mRNA疫苗的轉(zhuǎn)錄模版。除了與中國所 有的mRNA疫苗研發(fā)公司合作以外,金斯瑞蓬勃生物也服務(wù)了多個(gè)海外客戶,截止 2021年7月,共幫助獲得全球四個(gè)IND批件(含中國兩個(gè)),另有多個(gè)IND申請正在 推進(jìn)中。伴隨著后續(xù)合作商的mRNA疫苗陸續(xù)商業(yè)化,有望帶動公司質(zhì)粒業(yè)務(wù)迅速 成長

(二)康龍化成:引進(jìn)技術(shù)和平臺,快速布局細(xì)胞與基因治療 CDMO

康龍化成成立于2004年,擁有貫穿合成與藥物化學(xué)、生物、藥物代謝及藥代動力學(xué)、 藥理、藥物安全評價(jià)、放射化學(xué)和放射標(biāo)記代謝、臨床藥理、臨床分析科學(xué)、臨床 CRO及SMO、原料藥和制劑工藝開發(fā)及其生產(chǎn)服務(wù)等各個(gè)領(lǐng)域的研發(fā)服務(wù)體系。公 司通過引進(jìn)國外成熟公司的先進(jìn)技術(shù),迅速布局基因治療服務(wù)平臺。

全資子公司 Pharmaron (Hong Kong) International Limited 認(rèn)購AccuGen Group 50% 股權(quán)的 股份,AccuGen Group 為一家在開曼群島注冊成立的獲豁免有限公司,主要提供細(xì) 胞和基因治療產(chǎn)品的研究、開發(fā)和制造服務(wù);2020年11月收購Absorption Systems LLC及其全資子公司Absorption Systems California LLC和Absorption Systems Boston LLC,在細(xì)胞和基因療法新興領(lǐng)域引進(jìn)一流的藥品評估能力;2021年2月收 購艾伯維公司旗下位于英國利物浦的Allergan Biologics Limited,建立細(xì)胞和基因產(chǎn) 品的CDMO服務(wù)。公司目前尚未進(jìn)行國內(nèi)細(xì)胞與基因治療的產(chǎn)能建設(shè)投入。

六、國外代表公司

(一)Lonza:細(xì)胞與基因治療產(chǎn)能全球第一

Lonza成立于1897年,其細(xì)胞與基因CDMO服務(wù)包括了自體細(xì)胞治療、異體細(xì)胞治療和病毒載體(腺病毒、AAV和慢病毒)的工藝開發(fā)和商業(yè)化GMP生產(chǎn)。Lonza的 細(xì)胞與基因治療CDMO產(chǎn)能在全球位于首位,在世界多個(gè)地區(qū)具有生產(chǎn)基地,其中 位于美國休斯頓的工廠是世界上最大的細(xì)胞與基因治療生產(chǎn)基地。核心技術(shù)平臺 Cocoon平臺可實(shí)現(xiàn)從臨床前到商業(yè)化生產(chǎn)的細(xì)胞治療生產(chǎn)。

(二)Catalent:通過收購擴(kuò)張基因治療產(chǎn)能

Catalent于2007年成立,其服務(wù)覆蓋了口服、注射、細(xì)胞和基因療法以及細(xì)胞和呼吸道遞送技術(shù)等方面,在細(xì)胞和基因療法上,能提供腺相關(guān)病毒載體、慢病毒載體、疫苗、溶瘤病毒和CAR-T細(xì)胞的工藝開發(fā)、GMP生產(chǎn)和商業(yè)化等全方位服務(wù),包括 10條GMP級別的病毒生產(chǎn)線。公司建設(shè)有約37000平方米的基因治療生產(chǎn)基地和約 2300平方米的工藝開發(fā)基地。

(三)Oxford Biomedica:全球慢病毒領(lǐng)域龍頭

Oxford Biomedica于1995年成立,作為世界一流的慢病毒載體CDMO,長期與諾華、 百時(shí)美施貴寶、Orchard Therapeutics、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim等合 作,自2014年便是諾華Kymriah慢病毒載體的工藝開發(fā)和生產(chǎn)商;在2020年3月與 Juno Therapeutics / BMS 簽訂2.27億美元的合約,用于CAR-T和TCR-T療法的工藝 開發(fā)。同時(shí)也致力于獨(dú)立或者合作進(jìn)行基因和細(xì)胞治療的研究,研究領(lǐng)域覆蓋了眼 科疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和腫瘤治療等。2020年,Oxford Biomedica的營收達(dá)到了8773萬英鎊,同比增長37%。

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