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發(fā)布時間：2020-4-13 瀏覽次數(shù)：4711
上一篇文章帶大家一起了解了有關(guān)NMN的一些基礎(chǔ)知識，由于篇幅有限，關(guān)于NMN對人體的作用未能展開細(xì)說，這篇文章繼續(xù)帶大家深入了解NMN對于人體的作用。
閱讀前須知
在這篇文章里
你會了解到
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NAD+延緩衰老作用的研究史
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NAD+與生物鐘調(diào)控
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NAD+與神經(jīng)系統(tǒng)疾病
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NAD+與心臟疾病
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NAD+與代謝疾病
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NAD+與癌癥
NMN是NAD+的前體，其功能是通過NAD+ (煙酰胺腺嘌呤雙核苷酸)來實現(xiàn)，因此首先要了解和熟悉下NAD+及其研究歷史。
NAD+是生物體內(nèi)維持DNA修復(fù)和延緩衰老的核心原料，但隨著年齡的增長，NAD+在生物體內(nèi)的含量水平會迅速下降，每20年大約會減少50％ [1] 。
基于NAD+對于延緩衰老的關(guān)鍵作用，科學(xué)家們有其已有超過百年的研究歷史：
01
1905年，NAD+首次被發(fā)現(xiàn)：Sir Arthur Harden和William John Young首次發(fā)現(xiàn)NAD+；Sir Arthur Harden于1929年獲得諾貝爾化學(xué)獎[2]。
02
1920年，NAD+被提純并確定分子結(jié)構(gòu)：Hans von Euler-Chelpin和Otto Warburg分別獨(dú)立地分離提純NAD+并確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)；Hans von Euler-Chelpin于1929年獲得諾貝爾化學(xué)獎，Otto Warburg于1931年獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎[3] [4]。
03
1958年，NAD+在新陳代謝中的關(guān)鍵作用發(fā)現(xiàn)：Jack Preiss和Philip Handler首次發(fā)現(xiàn)NAD+作為輔酶在能量代謝和生物反應(yīng)中的關(guān)鍵作用 [5] 。
04
2000年~2010年，發(fā)現(xiàn)NAD+能延長各種物種的壽命：Leonard Guarente、Wood JG、Bitterman KJ分別發(fā)現(xiàn)：NAD+能不同程度地延長秀麗隱桿線蟲、果蠅、雄性小鼠的壽命[6, 7]。
05
2017年，發(fā)現(xiàn)NAD+通過DNA修復(fù)機(jī)制延長小鼠壽命：《細(xì)胞》期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充NAD+的小鼠能通過線粒體途徑和DNA修復(fù)來延緩壽命[8]。
06
2017年，發(fā)現(xiàn)NAD+能調(diào)節(jié)人類生物鐘，恢復(fù)正常晝夜節(jié)律：美國遺傳學(xué)家Jeffrey C. Hall和其他兩個研究組分別發(fā)現(xiàn)：通過補(bǔ)充NAD+的前體NMN能夠調(diào)節(jié)紊亂的生物鐘，使其恢復(fù)正常的晝夜節(jié)律。他們于2017年獲得了的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎[9, 10]。
07
2018年，發(fā)現(xiàn)長期服用NMN可延長小鼠壽命30％：David A. Sinclair教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，用NMN治療小鼠可促進(jìn)SIRT1依賴性的毛細(xì)血管密度增加，從而改善老年小鼠的血流量并增強(qiáng)耐力。這些發(fā)現(xiàn)對NMN改善流向器官和組織的血液，提高人類的機(jī)能以及在老年人中建立良好的活動性循環(huán)具有重要意義[11]。
隨著科學(xué)界對NMN/NAD+功能的了解，人們逐漸意識到NMN/NAD+水平的降低和缺失是人類衰老與衰老引發(fā)的退行性疾病的根源之一，維持和增強(qiáng)人體內(nèi)NAD+的含量水平是抑制衰老的關(guān)鍵。
NMN作為NAD+的前體可顯著提高體內(nèi)NAD+含量，從而延緩、改善、防止衰老相關(guān)的多種表現(xiàn)，以及年齡導(dǎo)致的代謝紊亂與老年性疾病等。
NAD+水平紊亂，可以導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生：肥胖、脂肪肝、心腦血管疾病、腎損傷、肌營養(yǎng)不良、2型糖尿病、視覺和聽覺障礙，神經(jīng)退行性疾病等等[12]。
圖6：補(bǔ)充NAD+在疾病、新陳代謝、以及衰老和長壽控制等方面的作用
NAD+與生物鐘調(diào)控
生物鐘調(diào)控與很多疾病密切相關(guān)，包括睡眠障礙、糖尿病、腫瘤等等；很多疾病的發(fā)生發(fā)展都是由生物鐘紊亂而觸發(fā)。
生物鐘紊亂有多方面因素，可能來自于遺傳，也可能來源于環(huán)境。保持生物鐘正常工作在維持機(jī)體健康和延緩衰老等方面起著極為關(guān)鍵的作用。
研究發(fā)現(xiàn)，NAD+調(diào)節(jié)生物鐘是通過SIRT1實現(xiàn)的：NAD+依賴的脫乙酰酶SIRT1通過調(diào)節(jié)NAD+補(bǔ)救途徑的酶反饋回路，建立起晝夜節(jié)律與代謝之間的橋梁。
SIRT1通過去乙�；疊MAL1和PER2，拮抗CLOCK的乙酰化功能，從而抑制CLOCK-BMAL1介導(dǎo)的clock genes的轉(zhuǎn)錄。
因此，NAD+通過自身含量水平影響SIRT1的去乙酰化活性，進(jìn)而反過來影響包括NAMPT在內(nèi)的一系列生物鐘相關(guān)蛋白的表達(dá)[13, 14]。
圖7：NAD循環(huán)與SIRT1的相互作用
NAD+與神經(jīng)系統(tǒng)疾病
Sirtuins是一種依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的脫�；�，傳統(tǒng)上認(rèn)為它與哺乳動物的熱量限制和衰老有關(guān)。
隨著年齡的增長和NAD+含量的下降，Sirutins的表達(dá)水平也會下降；Sirtuins可以增加細(xì)胞內(nèi)線粒體的數(shù)量同時能提高線粒體的質(zhì)量，將細(xì)胞功能恢復(fù)“年輕化”[15]。
在神經(jīng)發(fā)育過程中，SIRT1通過Akt-GSK3通路促進(jìn)神經(jīng)軸突和樹枝狀分支的生長和分化，在結(jié)構(gòu)塑造和功能發(fā)揮上起著重要作用。
突觸的發(fā)育和突觸強(qiáng)度的調(diào)節(jié)在記憶的形成起著關(guān)鍵的作用，而Sirtuins蛋白對這一過程起重要的調(diào)節(jié)作用；運(yùn)用SIRT1干擾RNA進(jìn)行立體定位注射的大鼠中，觀察到了明顯的抑郁樣行為和認(rèn)知缺陷。
此外，這項研究還發(fā)現(xiàn)，SIRT1/microRNA-134可調(diào)控海馬神經(jīng)元中的下游分子BDNF以及突觸蛋白SYN和PSD95，這對于突觸的形成和長期的增強(qiáng)都很重要[16]。
在神經(jīng)疾病發(fā)生發(fā)展中，SIRT1在阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和運(yùn)動神經(jīng)元病等多種神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮保護(hù)作用[17, 18]，這些疾病可能與SIRT1在代謝、抗應(yīng)激和基因組穩(wěn)定性方面的功能有關(guān)。
補(bǔ)充NAD+從而激活SIRT1，可能為預(yù)防和治療這些疾病提供一種有希望的方法。
圖8：
NAD+與心臟疾病
NAD+水平對正常心臟功能和損傷后的恢復(fù)至關(guān)重要，在所有NAD+依賴的信號蛋白中，SIRT3是其中最為關(guān)鍵的調(diào)控基因[19, 20]：
1）SIRT3敲除的小鼠，在13個月大時就會出現(xiàn)纖維化和心肌肥厚，隨著年齡增長，病情進(jìn)一步加劇，而NMN治療可以逆轉(zhuǎn)其病理表型；同時，SIRT3敲除小鼠的OXPHOS酶高度乙酰化，ATP減少，對主動脈收縮高度敏感，調(diào)節(jié)線粒體通透性的CypD激活可能是引起該表型的重要原因；
2）使用NAD+前體NMN治療老年MDX心肌病小鼠，可明顯提高小鼠模型的心臟功能；
3）NAD+前體甚至可以通過激活SIRT3保護(hù)弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)（FRDA）心肌病小鼠模型的心臟功能，乃至恢復(fù)到基本正常水平。
圖9：Sirtuins和NAD+在心血管疾病中的作用 [21]
NAD+與代謝疾病
已有研究表明，NMN對糖脂代謝紊亂導(dǎo)致的肥胖、Ⅱ型糖尿病等都有相應(yīng)的改善作用；NAD+信號通路及其相關(guān)酶可以保護(hù)肝臟不受脂肪堆積、肝纖維化和胰島素拮抗的影響，這些都與脂肪肝等代謝性疾病的發(fā)生密切有關(guān)[22]。
NAMPT在高脂膳食誘導(dǎo)脂肪肝發(fā)生發(fā)展的過程中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用：抑制NAMPT顯著提高高脂膳食造成的肝脂肪變性，過表達(dá)NAMPT明顯改善肝脂肪的積累。
這種調(diào)節(jié)的信號通路是通過“抑制NAMPT→減少NAD+→抑制SIRT1→減弱SREBP1的去乙�；鶶REBP1活性降低→FASN和ACC表達(dá)上調(diào)”產(chǎn)生的；SIRT1及其下游靶點(diǎn)PGC-1a、PSK9和SREBP1維持線粒體功能、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪酸的穩(wěn)態(tài)[23]。
同時，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在正常情況下，由于肥胖和衰老，NAMPT水平下降，CD38水平升高，導(dǎo)致到中年時，穩(wěn)態(tài)NAD+水平明顯下降。
將NAD+水平提高到年輕時水平，在預(yù)防和治療肥胖、酒精性脂肪性肝炎和NASH方面效果顯著；同時還能改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和線粒體功能障礙，改善肝臟的健康，增強(qiáng)其再生能力，保護(hù)肝臟免受肝毒性損害。
基于NAD信號通路在肝臟中的重要性，維持NAD+水平對于維持器官良好功能必不可少[24, 25]。
圖10：NAD+與代謝健康[26]
NAD+與癌癥
多項研究表明，增加NAD+水平和癌癥預(yù)防的關(guān)系密切[27]：①NMNAT3過表達(dá)提高了線粒體NAD+水平，抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長；②補(bǔ)充NA或NAM能抑制SCID小鼠的腫瘤生長和多器官腫瘤轉(zhuǎn)移[28]。
該假設(shè)為：過量的NAD+會促進(jìn)線粒體呼吸，降低糖酵解，抵消癌細(xì)胞喜歡的Warburg代謝（比起氧化磷酸化，更依賴于糖酵解的癌細(xì)胞能量代謝特性）；增加NAD+也會增加SIRT1和SIRT6的活性，兩者都通過下調(diào)β-catenin信號、下調(diào)糖酵解抑制腫瘤。
不過這當(dāng)中也存在矛盾與擔(dān)憂：NAD+促進(jìn)DNA修復(fù)和血管生成，有可能幫助癌細(xì)胞生長（既有的對野生型小鼠的長期研究未能提供促使腫瘤增加的任何證據(jù)）。
而降低腫瘤NAD+水平后，隨著PARPs修復(fù)DNA損傷的能力降低，癌細(xì)胞/組織對化療藥物的敏感性將增加 [6, 29]。
因此，在后續(xù)更多的癌癥模型和臨床標(biāo)本中進(jìn)一步測試NAD+補(bǔ)充劑在癌癥治療中的效果將顯得尤為重要。
圖11：NAD+在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用 [30]。圖左正常細(xì)胞，圖右為癌細(xì)胞，其中NAD+、SIRTs等分子的扮演了重要的角色。
結(jié)語
看完以上內(nèi)容，相信大家對NMN如何作用于人體有了一定的了解，結(jié)合上一篇文章，能更好的了解隨著年齡的增長，人體內(nèi)的NAD+呈斷崖式下跌的這一現(xiàn)象，并及早補(bǔ)充NMN來提升體內(nèi)NAD+的水平，達(dá)到提升身體機(jī)能的目的。
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